Хроническая гранулематозная болезнь исследования иммуноглобулинов. Гранулематозные болезни неясной этиологии

Хроническая гранулематозная болезнь - заболевание наследственное, имеющее прямую связь с недостатком фагоцитов (клетки иммунной системы, защищающие организм посредством поглощения чужеродных вредных бактерий и частиц, а также погибающих или мертвых клеток). Недостаточное количество которых приводит к снижению противомикробной активности организма, т.е фагоциты в состоянии завладеть патогеном (чужеродными клетками), но не способны убивать и расщеплять их в себе.

Симптомы хронической гранулематозной болезни

В подавляющем большинстве случаев заболевание выражается на первом или втором годах после рождения, но встречаются случаи развития болезни и в возрасте до 17-20 лет.

Физическая задержка в развитии. Возникающие повторно, т. е. рецидивирующие гнойные процессы на коже (абсцессы – локальные скопления гноя во всевозможных органах и тканях, чирьи, фурункулы, возможно также и воспаление волосяных луковиц, сальных желез и окружающих тканей).
Всевозможные регулярно повторяющиеся гнойные болезни тканей и органов, в частности, лимфаденит – воспаление лимфоузлов выражающееся болезненностью и отеками кожи кругом от воспаленных узлов.
Энтерит или воспаление тонкой кишки, выражающееся внезапным появлением боли (главным образом в центре живота), зачастую сопровождающееся поносом, повышением температуры и рвотой.
Пневмония или воспаление ткани легких, выражающееся повышенной температурой, мышечной и головной болью, слабостью, одышкой и кашлем. Что в состоянии вызвать даже абсцесс или скопление гноя во всевозможных органах и тканях.
Остеомиелит – инфекционное заражение кости, сопровождающееся сильной болью и распуханием тканей в пораженной области, а также значительным повышением температуры, а у детей еще и полным нежеланием шевелить пораженными конечностями.
Возможно формирование параректальных (в непосредственной близости от прямой кишкой), а также абсцессов селезенки и печени и даже сепсиса, т.е. инфекционного заражения крови.
Разнообразные, нередко повторяющиеся заболевания грибкового характера. Например: кандидоз, характеризующийся жжением, зудом и творожистыми выделениями, как правило, в области половых органов, белесоватым налетом на различных слизистых оболочках; аспергиллез, протекающий с поражением легких. Симптомы: кашель с отделением мокроты, приступы удушья, одышка, возможно даже наличие сгустков крови в мокроте.
Формирование гранулем - узелков, появляющихся как результат концентрации фагоцитов, клеток иммунной системы защищающих организм.
Воспаление на участке прививки БЦЖ (противотуберкулезной вакцины), сопровождающееся значительным воспалением лимфоузла, расположенного подмышкой.

Причины

Метаболический генетический дефект в фагоцитах (связанный с обменом веществ). Появление в клетках иммунной системы защищающих организм методом поглощения бактерий, вредных чужеродных частиц (фагоцитоза) и даже погибающих или мертвых клеток. Снижение активности клеток, которое выражается неспособностью уничтожать захваченные ими инородные клетки.

Диагностика

Анализ заболевания анамнеза и жалоб пациента (как давно больного беспокоит):

Слабость, высокая температуры тела;
мышечная и головная боль;
со стороны системы пищеварения – понос, рвота, боли в животе;
от дыхательной системы – кашель с отделением мокроты, приступы удушья, одышка, возможно также наличие комочков крови в мокроте;
творожистые выделения, зуд и жжение в районе половых органов, светлый налет в полости рта, к примеру, на языке или щеках.

Полный анализ семейного анамнеза: полное выяснение факта наличия у близких родственников этого заболевания.

Тщательный осмотр больного: повышенное внимание следует уделить задержке в физическом развитии, множественным фурункулам (чирьям – острым воспалениям волосяных луковиц, сальных желез и окружающих тканей), обнаружению при ощупывании (пальпации) лимфоузлов, их болезненности и увеличености, а также увеличению селезенки и/или печени.

Полный анализ крови (необходимо провести для установления воспаления).

Установление уровня лимфоцитов (важнейших клеток иммунитета, гарантирующих выработку антител, нужных в борьбе с инородными клетками) и уровня самих антител.

Рентген грудной клетки, т.е. обследование всех органов, расположенных в грудной клетке, при помощи рентгеновских лучей. Применяется при диагностике патологических трансформаций грудной клетки, органов и анатомических структур в ней расположенных. Для правильной рентгенографии груди пациента необходимо разместить между пленкой и рентгеновской трубкой. По итогам обследования следует рассмотреть возможное увеличение лимфатических узлов расположенных в грудной клетке, а также и о качестве ткани легких.

УЗИ (ультразвуковое исследование) брюшной полости и органов, в ней расположенных. Неинвазивное, т.е. не проникающее сквозь естественные барьеры организма (слизистые оболочки, кожа) обследование организма при помощи ультразвуковых волн. Необходимо для изучения состояния различных внутренних органов.

Изучение органов при помощи радиоактивного маркера (остеосцинтиграфия). В роли индикаторов выступают РФП (радио фармацевтические препараты), которые вводятся в организм и с помощью приемника излучения определяются скорость фиксации, перемещения, а также их выведения из тканей и органов. Производится для установления отсутствия или наличия ненормальных (патологических) процессов внутри костей.

КТ (компьютерная томография). Способ обследования структуры организма пациента с применением рентгеновского излучения. Проводится для определения возможных опухолевых образований, а также обнаружения абсцессов, гранулем во внутренних органах (селезенке и печени) и определения их размеров.

Лечение хронической гранулематозной болезни

Пересадка (трансплантация) стволовых клеток или костного мозга является практически единственным крайним (радикальным) способом лечения.

Лечение инфекционных элементов заболевания: противогрибковая терапия в сочетании с антибиотиками.

Генная терапия - сочетание биотехнологических (генно-инженерных) и традиционных медицинских препаратов, обращенных на изменения в генетическом аппарате человеческих клеток.

Иммуномодуляторы – применяются для повышения сопротивляемости различным инфекциям.

Гормоны противовоспалительного действия или системные кортикостероиды - в незначительном количестве сформировываются в надпочечной коре. Применяется при лечении узелков гранулем, появляющихся как итог сосредоточения фагоцитов (клеток иммунной системы), защищающих организм методом фагоцитоза (поглощения) чужеродных вредных бактерий, частиц, а также погибающих или мертвых клеток, не обладающих способностью разрушать чужеродные клетки.

Последствия и возможные осложнения

Воспаление тонкой кишки – энтерит, выражающейся неожиданными болями (в основном в середине живота), часто поносом, рвотой и повышением температуры.
Воспаление легочной ткани– пневмония, проявляется повышенной температурой, кашлем, мышечной и головной болью, слабостью и одышкой.
Инфекционные поражения костей – остеомиелит, характеризуется повышением температуры, сильной болью и опуханием ткани в зараженной области.
Заражение крови – сепсис генерализованная инфекция, в результате действия которой возбудитель разнесся во всем организме.
Смерть (летальный исход).

Профилактика

Так как синдром являет собой наследственное заболевание (передается к детям от родителей), характерная профилактика данного заболевания отсутствует.

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) - генетическое заболевание, связанное с дефектом фагоцитов, клеток иммунной системы, которые защищают организм путем поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц, бактерий, а также мертвых или погибающих клеток, из-за которого снижается их антимикробная активность.

В результате неспособности фагоцитов уничтожать микроорганизмы пациенты с ХГБ восприимчивы к инфекциям, возбудителями которых являются некоторые бактерии и грибы. Это состояние также связано с чрезмерным скоплением иммунных клеток, называемые гранулемами (от которых происходит название болезни) в местах инфекции и очагах воспаления.
Термин “фагоциты” (от греческого слова “фагос” - пожиратель) применяется для обозначения любой белой клетки крови, которая может обволакивать и поглощать микроорганизмы мельчайшими складками своих мембран. Эти складки мембраны (называемые также фагосомами) заполнены переваривающими ферментами и другими противомикробными веществами. В крови имеются две основные категории фагоцитов - нейтрофилы и моноциты. Нейтрофилы (также называемые гранулоцитами) составляют 50-70% всех циркулирующих белых кровяных клеток и первыми отвечают на бактериальную или грибковую инфекцию. Нейтрофилы живут недолго - примерно три дня в тканях после того, как они уничтожат микроорганизмы. Моноциты - второй вид фагоцитов, составляют 1-5% циркулирующих белых клеток крови. Попадающие в ткани моноциты могут там находиться длительное время, медленно трансформируясь в клетки, называемые макрофагами или дендритными клетками, которые помогают справляться с инфекциями.
Фагоциты внешне очень похожи на амеб, так как легко изменяютсвою форму и выбираются из кровеносных сосудов в ткани, легко проскальзывая между другими клетками. Они могут чувствовать присутствие патогенных бактерий или грибов, вызывающих инфекцию в тканях, и поэтому быстро передвигаются к очагам инфекции. Попавшие в очаг инфекции фагоциты приближаются к микроорганизмам и пытаются охватить их и удержать в выступе мембраны, который образует некоторое подобие пузырька или мембранного мешка, называемого фагосомой, внутри клетки. После этого клетка начинает выделять в фагосому порции переваривающих ферментов и других противомикробных веществ. Клетка также вырабатывает перекись водорода и другие токсические окислители, которые непосредственно выделяются в фагосому. Перекись водорода вместе с другими веществами способствует уничтожению и перевариванию микроорганизмов - возбудителей инфекции. Фагоциты у больных ХГБ могут нормально мигрировать в очаги инфекции, поглощать микробы-возбудители инфекции и даже выделять в фагосомы переваривающие ферменты и другие противомикробные вещества, однако у них отсутствует механизм продукции перекиси водорода идругих окислителей. Поэтому фагоциты больных ХГБ могут защитить организм от некоторых видов инфекции, но не от инфекций, для борьбы с которыми совершенно необходима перекись водорода. Этот дефект защиты от инфекций относится только к некоторым бактериям и грибам.

У больных ХГБ имеется нормальный иммунитет к большинству вирусов и некоторым видам бактерий и грибов. Вот почему больные ХГБ не являются постоянно инфицированными. Они могут жить много месяцев или даже лет без инфекций, а потом заболеть тяжелым или угрожающим жизни инфекционным заболеванием, возбудитель которого не может быть обезврежен без перекиси водорода. Больные ХГБ вырабатывают нормальные количества антител обычных типов, в связи с чем они, в отличие от больных с врожденными дефектами функций лимфоцитов, не обладают высокой чувствительностью к вирусам.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
В большинстве случаев ХГБ проявляется уже на первом году жизни. После введения вакцины БЦЖ, развивается микобактериальное поражение регионарных лимфоузлов, а при распространении инфекции - поражение легких и других органов. Пациенты с данным диагнозом страдают тяжелыми повторными бактериальными и грибковыми инфекциями. Наиболее частые проявления:
поражение легких - повторные пневмонии, поражение внутригрудных лимфоузлов, абсцессы легких, гнойные плевриты;
кожные абсцессы (гнойники) и лимфадениты;
абсцессы, локализующиеся в брюшной полости (под диафрагмой или печеночные);
остеомиелиты (гнойное поражение кости), сепсис (заражение крови).
На фоне инфекций развиваются гранулемы, закрывающие просвет полых органов (пищевода, желудка, мочеточника, мочевого пузыря), что может проявляться соответственно рвотой или задержкой мочи с болевым синдромом.
Дети, страдающие от хронических инфекций, отстают в физическом развитии.

Наиболее частые возбудители инфекций при данной патологии -это золотистый стафиллококк, кишечная палочка, сальмонелла. Жизнеугрожающей инфекцией при хроническом грануломатозе является аспергиллез, поражающий легкие и другие органы (головной мозг, кости, сердце). Описаны также аутоиммунные осложнения в виде ювенильного ревматоидного артрита (поражение суставов), гломерулонефрита (поражение почек).

ДИАГНОЗ
Поскольку наиболее частая генетическая форма ХГБ встречается только у мальчиков, возникает ошибочное мнение, что ХГБ не может поражать девочек. Существуют некоторые генетические формы ХГБ, которые бывают и у девочек. Девочки составляют примерно 15% от числабольных ХГБ. Тяжесть ХГБ может быть разной, и возникновение инфекции у каждого больного ХГБ в некоторой степени определяется случайностью. Поэтому у некоторых больных ХГБ не возникает никаких инфекций, которые бы привлекли внимание к их заболеванию, до позднего подросткового или даже взрослого возраста. Хотя инфекции, которые становятся причиной выявления этого заболевания, чаще всего наблюдаются в раннем детстве, средний возраст выявления ХГБ у мальчиков составляет примерно три года, а у девочек семь лет. Для педиатров и терапевтов, оказывающих помощь подросткам и молодым взрослым людям, важно никогда не исключать возможности диагноза ХГБ у молодого взрослого человека с пневмонией, вызванной необычным микроорганизмом, например, грибом Aspergillus. Пациент любого возраста с пневмонией, вызванной Aspergillus, Nocardia или Burkholderia cepacia, стафилококковым абсцессом печени, стафилококковой пневмонией, инфекционным поражением кости микроорганизмом Serratia marcescens, должен быть обследован на ХГБ. Самым точным методом выявления ХГБ является измерение выработки перекиси водорода фагоцитами. Перекись водорода, выделяемая нормальными фагоцитами, окисляет химическое вещество дигидрородамин, вызывая его флуоресценцию, которая измеряется сложными приборами. В отличие от этого, фагоциты больных ХГБ не могут вырабатывать достаточных количеств перекиси водорода для флуоресценции дигидрородамина. Кроме того, для диагностики ХГБ еще используются и другие тесты, например, тест гистохимического восстановления нитросинего тетразолия (НСТ). Тест НСТ оценивают визуально: фагоциты, вырабатывающие окисляющие вещества, становятся синими, и их вручную подсчитывают под микроскопом. Этот тест более подвержен субъективной оценке человека и можетдать ложно-отрицательные результаты, в результате чего остаютсяневыявленными легкие формы ХГБ, когда клетки слегка синеют, но не достигают нормального цвета. После постановки диагноза ХГБ следует обратиться в одну из немногих специализированных лабораторий, где могут подтвердить генетический тип.

ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) является генетическим заболеванием, которое может пердаваться по наследству. Существуют два типа передачи заболевания: в 75% случаев ХГБ наследуется как сцепленный с полом (Х-хромосомой) рецессивный признак, три другие формы этого заболевания наследуются как аутосомно рецессивные признаки. Тип наследования важен для определения риска развития заболевания у следующих детей.

ЛЕЧЕНИЕ
При развитии инфекционных осложнений важно как можно более раннее назначение в/в терапии антибиотиками и противогрибковыми препаратами. При лечении больных ХГБ отмечена эффективность применения гамма-интерферона. При возникновении поверхностных абсцессов прибегают к хирургическому их лечению (преимущественно пункционному дренированию). Трансплантация костного мозга может быть успешна у пациентов раннего возраста. Есть сообщения об успешном проведении генной терапии и полном излечении от данного заболевания.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Многие врачи советуют пациентам плавать только в хорошо хлорированных бассейнах. Плавание в открытой воде, особенно в пресноводных озерах, может привести к контакту с микроорганизмами, не являющимися вирулентными (способными вызвать инфекцию) у здоровых пловцов, но способных вызвать инфекцию у больных ХГБ. Большую опасность для больных представляет работа с садовым перегноем, после которой может возникнутьтяжелая и угрожающая жизни острая ингаляционная аспергиллезная пневмония. Они также должны избегать контакта с пылью.

ПРОГНОЗ
За последние 20 лет качество жизни многих больных ХГБ значительно улучшилось. Подавляющее большинство детей с ХГБ имеют хорошие шансы дожить до взрослого возраста, а многие взрослые сегодня не только имеют хорошую работу, но и здоровых детей.

Другие статьи

Колонка эксперта - Беллы Брагвадзе. Удивительный мир иммунитета.
Белла Брагвадзе – наш постоянный эксперт, врач педиатр, аллерголог-иммунолог, ассистент кафедры иммунологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, педиатр в мобильной клинике @docplus.ru, врач-волонтер, автор проекта «Воображариум». Белла ведет два блога в инстаграм: https://www.instagram.com/bb_immunity/ и https://www.instagram.com/voobrajarium_postcard/ и будет рада новым подписчикам и вопросам.
Чем настоящий иммунодефицит отличается от частой простуды
Почему дети должны болеть, о бессмысленности иммуномодуляторов и о том, чем настоящий иммунодефицит отличается от частой простуды, - иммунолог Анна Щербина Иммунодефицит - это состояние, сопровождающееся значительными и долговременными изменениями в иммунной системе и серьезными симптомами. Есть иммунодефициты вторичные, а есть первичные (ПИД). Первичные обусловлены генетически. Как правило, симптомы возникают в раннем возрасте, однако иногда могут возникнуть и у взрослых. Но в любом случае проявления будут очень тяжелыми. С первичными иммунодефицитами встречаются крайне редко. Подтвердить многие такие заболевания можно, обнаружив дефект гена. Но пока, правда, найдены мутации не при всех ПИД, поиск продолжается. Текст: Дарья Саркисян Фотографии: Максим Шер Журнал "Большой город"
ЧТО ТАКОЕ ПЕРВИЧНЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ
Что такое Первичный иммунодефицит, как передаётся, как часто встречается, какие есть формы?
Как рассказать детям об иммунитете
Презентация для школьников о том, что такое иммунитет, какие нарушения встречаются, как живут дети с первичным иммунодефицитом и как им можно помочь.
Первичный иммунодефицит. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром
Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром – первичный иммунодефицит, при котором у пациентов мужского пола отмечается нарушение иммунного ответа на вирус Эпштейн-Барра.
Первичный иммунодефицит. Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром – первичный иммунодефицит, при котором отмечается хроническое незлокачественное увеличение лимфоузлов, печени и селезенки, аутоиммунная патология, повышение уровня иммуноглобулинов в крови.
Первичный иммунодефицит. Синдром Ди Джорджи
Синдром Ди Джорджи – врожденный дефект, который приводит к гипоплазии или отсутствию тимуса (вилочковой железы) в сочетании с пороками развития крупных сосудов, сердца, паращитовидных желез, костей лицевого черепа и верхних конечностей
Оптимизация диагностики и терапии наследственного ангионевротического отека у взрослых.
Особенности редкой формы первичного иммунодефицита, клинические проявления, иммунологические нарушения и принципы терапии наследственного ангионевротического отека. Индивидуальные планы самоконтроля для каждого пациента и оценкаа их эффективность. Караулов А.В., Сидоренко И.В., Капустина А.С. Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова, Москва
Наследственный ангионевротический отек
Наследственный ангионевротичекий отёк - редкое, жизнеугрожающее заболевание, которое относится к группе первичных иммунодефицитов. Причина - недостаточность общего уровня или снижение функциональной активности С1-ингибитора системы комплемента. Жизнь таких больных становится кошмаром: они никогда не знают, где и когда начнется отек. Пациенты нередко испытывают страх очередного приступа, для них характерны чувство одиночества, ощущение безысходности и бесконечные проблемы на работе, в учебе и быту.
Иммунодефицитные состояния
Первичный иммунодефицит. ОВИН - общая вариабельная иммунная недостаточность
Общая вариабельная иммунная недостаточность - нарушение, характеризующееся низкими уровнями иммуноглобулинов (антител) в сыворотке крови и повышенной чувствительностью к инфекциям. Данная статья предназначена для пациентов и членов их семей и не должна заменять совета клинициста-иммунолога.
Первичный иммунодефицит. Синдром Вискотта-Олдрича
Синдром Вискотта-Олдрича является первичным иммунодефицитным состоянием, поражающим как Т- лимфоциты, так и В-лимфоциты. Также тяжело поражаются тромбоциты - клетки, помогающие останавливать кровотечение. Информация в статье предназначена для пациентов и членов их семей и не должна заменять рекомендаций и назначений лечащего врача и клинициста-иммунолога.
Первичный иммунодефицит. Х-сцепленная агаммаглобулинемия
У больных с Х-сцепленной агаммаглобулинемией основным дефектом является неспособность предшественников В-лимфоцитов созревать до состояния В-лимфоцитов, а затем плазматических клеток. Поскольку у этих больных нет клеток, вырабатывающих иммуноглобулины, наступает тяжелая недостаточность иммуноглобулинов. Информация в статье предназначена для пациентов и членов их семей и не должна заменять рекомендаций и назначений лечащего врача и клинициста-иммунолога.
Первичный иммунодефицит. ТКИН - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность
Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) - самый тяжелый диагноз в списке первичных иммунодефицитов - является редким синдромом, обусловленным различными генетическими факторами, и сочетающим отсутствие функций Т- и В- лимфоцитов (а во многих случаях также отсутствие функции естественных киллеров или NK-лимфоцитов). Эти нарушения приводят к чрезвычайной чувствительности к тяжелым инфекциям. Информация в статье предназначена для пациентов и членов их семей и не должна заменять рекомендаций и назначений лечащего врача и клинициста-иммунолога.
12 настораживающих признаков первичного иммунодефицита
ПИД не СПИД. Первичный иммунодефицит является врожденным нарушением в иммунной системе, имеющим генетическую природу. Показанием для направления к иммунологу является сочетание рецидивирующих вирусных и бактериальных инфекций либо наличие тяжелых, затяжных бактериальных инфекций. Данные Всемирной организации здравоохранения свидетельствуют о том, что частота ОРВИ 8 раз в год является нормальным показателем для детей дошкольного и младшего школьного возраста, посещающих детские учреждения.
Часто болеющие дети: чем они больны на самом деле?
Инфекции уха, горла, носа, а также бронхолёгочные инфекции составляют основной перечень заболеваний в детском возрасте. Данные ВОЗ свидетельствуют о том, что частота ОРВИ 8 раз в год является нормальным показателем для детей дошкольного и младшего школьного возраста, посещающих детские учреждения. Показанием для направления к иммунологу является сочетание рецидивирующих вирусных и бактериальных инфекций либо наличие тяжелых, затяжных бактериальных инфекций.
Иммунодефициты у детей.
Диагноз «иммунодефицит» становится все более популярным у врачей разных специальностей. Создается впечатление, что зачастую врачи, вместо того, чтобы четко определить диагноз и проводить лечение заболевания в соответствии с утвержденными стандартами, назначают иммунотропные средства, не представляя эффект и последствия такой терапии.
Диагностика семей с иммунодефицитом
Первичные иммунодефициты, являются наследуемыми заболеваниями, при которых родители являются носителями больного гена и передают его детям. В результате чего у ребенка развивается заболевание. В настоящее время в связи с развитием генетики и иммунологии известны многие гены, мутация в которых приводит к развитию различных форм первичных иммунодефицитов.

Содержание статьи
Хронический гранулематоз детей - наследственное заболевание, характеризующееся рецидивирующими инфекциями кожи, дыхательных путей, печени и костей.
Описан аутосомно-рецессивный и Х-связанный типы наследования дефекта. У матерей больных мальчиков часто наблюдаются симптомы дискоидной волчанки красной.
Патогенез хронического гранулематоза детей
Мол. дефект связан с недостаточностью гексозомонофосфатного шунта в нейтрофилах и моноцитах, который обеспечивает процесс внутриклеточного переваривания, связанный с увеличением потребления кислорода за счет накопления пероксида водорода, никотинамидадениннуклеотида и никотинамидадениннуклеотида восстановленного. Поэтому клетки не могут переваривать фагоцитированные бактерии, не обладающие собственной пероксидазной системой (стафилококки, некоторые виды грамотрицательных бактерий: эшерихии, сальмонеллы), и инактивируют те виды бактерий, которые образуют пероксиды (пневмококки, стрептококки). Предполагается, что дефект оксидазной системы связан с отсутствием цитохрома b в плазматической мембране. Описаны также дефекты др. ферментов: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глютатионпероксидазы, пируваткиназы, миелопероксидазы. Характерный диагностический тест для определения дефекта с нитротетразолием: у здоровых людей лейкоциты восстанавливают бесцветный препарат в фиолетовый формазан, концентрирующийся во внутриклеточных вакуолях, у больных формазан не образуется. Наблюдается сниженная продукция формазана у здоровых гетерозиготных носителей патологического гена.
Функция лимфоцитов Т при хронической гранулематозе детей не нарушена, количество иммуноглобулинов и нейтрофилов в норме или повышено, хемотаксис сохранен. Нейтрофилы и моноциты наполнены фагоцитированными, но непереваренными бактериями.
Клиника хронического гранулематоза детей
Заболевание в большинстве случаев развивается на первом году жизни, но иногда позднее. Проявляется септическими процессами со множественными абсцессами и воспалительными гранулемами в различных органах, коже, лимфоузлах. Больные, как правило, погибают от септических процессов; описаны случаи полного выздоровления детей, достигших второго десятилетия.
Лечение и профилактика в основном состоят в длительном применении антибиотиков с учетом чувствительности флоры. Результаты иммуномодулирующей терапии до сих пор неопределенны.
Фантастика постепенно становится реальностью. Генная терапия, с которой было связано множество надежд и тяжелые разочарования, вновь доказала свое право на существование. Ученым удалось проникнуть в святая святых: хранилище генетической информации – геном человека и скорректировать дефектный ген у больных, страдающих тяжелым наследственным заболеванием. Спустя 18 месяцев после применения новой методики стало очевидно: болезнь, ранее считавшаяся неизлечимой, стала поддаваться лечению.
Международная группа ученых из Германии, Швейцарии, США и Великобритании впервые использовала генную терапию для лечения больных, страдающих хронической гранулематозной болезнью (ХГБ), сцепленной с Х-хромосомой.
ХГБ – это иммунодефицитное состояние, связанное с наследственным нарушением фагоцитоза. Фагоцитоз является защитной реакцией организма: при этом особые клетки крови (в частности, нейтрофилы) захватывают, поглощают и уничтожают микроорганизмы и твердые частицы. Вследствие генетического дефекта нейтрофилы при ХГБ теряют способность вырабатывать активные формы кислорода, необходимые для уничтожения захваченных микроорганизмов.
В большинстве случаев ХГБ связана с дефектом гена gp91phox, расположенного в Х-хромосоме. Эта форма заболевания диагностируется только у мальчиков; женщины являются бессимптомными носителями дефектного гена.
Как правило, ХГБ проявляется уже в раннем детстве в виде постоянных бактериальных и грибковых инфекций с поражением различных органов.
Больным, страдающим этим генетическим заболеванием, требуется постоянная (пожизненная) антибактериальная терапия, необходимая даже при ремиссии инфекционных проявлений. В случае тяжелых инфекционных осложнений антибиотики и противогрибковые препараты вводятся внутривенно.
Для радикальной коррекции иммунного дефекта применяется трансплантация костного мозга – методика, сопряженная с многочисленными трудностями и имеющая очень ограниченное применение при ХГБ вследствие высокого риска инфекционных осложнений.
Новый метод – генная терапия – был впервые применен для лечения ХГБ у двух мужчин, госпитализированных в больницу при Франкфуртском университете. Оба пациента с детства страдали различными хроническими заболеваниями и большую часть своей жизни проводили в больнице. У одного из пациентов-первопроходцев – 26-летнего мужчины – имелся абсцесс печени, плохо поддающийся лечению; второй – 25-летний мужчина – страдал хронической инфекцией легких.
В ходе операции врачи под руководством Мануэля Греца (Manuel Grez) извлекли стволовые клетки из костного мозга каждого из пациентов и в лабораторных условиях ввели в них нормальный ген gp91phox. Для доставки генетической информации в клетки был использован один из традиционных переносчиков – модифицированный .
Часть собственных дефектных клеток костного мозга пациентов была уничтожена с помощью химиотерапевтических препаратов в низких дозах; вместо них пациентам ввели клетки, содержащие новую генетическую информацию.
Спустя 50 дней после проведения операции у больных были взяты анализы крови, и к изумлению ученых, 20% нейтрофилов оказались нормальными, в то время как для излечения больных с ХГБ достаточно и 5% нормальных клеток.
Через 18 месяцев после проведения генетический терапии у пациентов полностью отсутствовали проявления ХГБ: мужчины прибавили в весе, избавились от застарелых инфекций и не страдали тяжелыми бактериальными и грибковыми заболеваниями, сообщает журнал Nature Medicine («Correction of X-linked chronic granulomatous disease by gene therapy, augmented by insertional activation of MDS1-EVI1, PRDM16 or SETBP1»).
Генная терапия начала применяться более десяти лет назад для лечения таких генетических болезней, как серповидно-клеточная анемия и муковисцидоз. С тех пор новая методика пережила как заметные взлеты, так и болезненные падения. Всего несколько лет назад генная терапия находилась на пике популярности; с новым методом были связаны надежды на излечение многих заболеваний.
Однако со временем стало понятно, что существующая методика недостаточно эффективна, и случаи «чудесного исцеления» весьма редки. В то же время появились сообщения о тяжелых осложнениях, возникших у некоторых больных после применения генной терапии.
Наиболее впечатляющий успех генной терапии был достигнут во Франции в ходе работы ученых с 10 детьми, страдавшими редким наследственным заболеванием – тяжелым комбинированным иммунодефицитом, связанным с генетическим дефектом в Х хромосоме. Однако грандиозный успех сменился тяжелым разочарованием после того, как стало известно, что у 3 из 10 детей развился лейкоз, и один из них погиб. По мнению специалистов, развитие рака спровоцировала проведенная генная терапия. Определенную роль в возникновении лейкоза могли сыграть вирусы, которые служат основными средствами доставки измененных генов в клетку. Применяемые при генной терапии вирусы сами по себе не опасны, однако, их интеграция в клетки может повлиять на соседние гены, в частности, инактивировать ген-супрессор (ген, подавляющий развитие опухоли), полагают ученые.
Мнение специалистов о методике резко переменилось, а в марте прошлого года, по решению американского Управления по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA), 27 клинических исследований генной терапии, проводимых в США, были временно приостановлены.
Популярность методики заметно снизилась. «Генная терапия переживает трудные времена», – констатировал Бернд Гансбахер (Bernd Gansbacher), президент Европейского общества генной терапии в ходе конференции в Тампере (Финляндия) в ноябре 2004 года.
Авторы исследования, проведенного в Германии, высказали надежду на то, что негативное мнение относительно генной терапии изменится и методика вновь обретет популярность. Совершенствование технологии и дальнейшие испытания с учетом уже имеющихся результатов позволят избежать многих проблем, связанных с вмешательством в геном человека, и вернуть завоеванные позиции.

При хронической гранулематозной болезни нейтрофилы и моноциты сохраняют способность поглощать каталазаположительные микроорганизмы, но из-за отсутствия метаболитов кислорода не уничтожают их. Это заболевание встречается редко (4-5:1000000) и наследуется рецессивно. Причиной служат мутации генов, кодирующих компоненты НАДФ-оксидазы (одного на Х-хромосоме и трех аутосомных генов).
Генетика и патогенез. Активация НАДФ-оксидазы в нейтрофилах требует сборки в клеточной мембране отдельных субъединиц фермента. Вначале происходит фосфорилирование катионного цитоплазматического белка p47phox (белок "оксидазы фагоцитов" с молекулярной массой 47 кДа). Фосфорилированный p47phox вместе с двумя другими цитоплазматическими компонентами оксидазы - p67phox и низкомолекулярной гуанозинтрифосфатазой ( Rac-2) - транслоцируется в клеточную мембрану, где все эти белки взаимодействуют с цитоплазматическими доменами трансмембранного флавоцитохрома b558 , образуя активную оксидазу ( рис. 185.5). Флавоцитохром представляет собой гетеродимер, состоящий из двух пептидов - p22phoxp и богатого углеводными остатками gp91phox . Согласно современной модели, три трансмембранных домена N-концсвой части флавопротеида содержат остатки гистидина , определяющие связывание гема . Пептид p22phox стабилизирует gp91phox. Роль p40phox в активации оксидазы остается неясной. Пептид gp91phox необходим для транспорта электронов с участием НАДФ -, флавин- и гемсвязывающего доменов . Пептид p22pho не только стабилизирует gp91phox, но и содержит сайты связывания цитоплазматических субъединиц фермента.
Цитоплазматические p47phox, p67phox и Rac-2, по-видимому, играют регуляторную роль, активируя цитохром b558.
Примерно 2/3 больных с хронической гранулематозной болезнью - это мужчины, наследующие мутации расположенного на Х-хромосоме гена, который кодирует gp91phox , а 1/3 больных аутосомно-рецессивно наследуют мутацию гена, кодирующего p47phox ( хромосома 7). Около 5% больных аутосомно-рецессивно наследуют дефекты генов p67phox ( хромосома 1) и p22phox ( хромосома 16).
Нормальная фагоцитарная функция нейтрофилов требует активации НАДФ-оксидазы . Электроны переносятся с НАДФ-Н на флавин , затем на гемовую простетическую группу цитохрома b558 и, наконец, на молекулярный кислород, приводя к образованию O2-. При неэффективном функционировании этой системы O2- не образуется.
Нарушения окислительного обмена в нейтрофилах при хронической гранулематозной болезни создают условия для выживания микробов. Среда в вакуолях фагоцитов остается кислой, и бактерии не перевариваются ( рис. 188.2). Окраска макрофагов больных гематоксилин-эозином выявляет золотистый пигмент, отражающий накопление в клетках поглощенного материала, что и лежит в основе диффузного гранулематоза, давшего название этой патологии.
Клинические проявления. Подозревать хроническую гранулематозную болезнь следует у любого больного с повторными или необычными лимфаденитами , печеночными абсцессами , множественным остеомиелитом , частыми инфекциями в семейном анамнезе или инфекциями, вызываемыми каталазаположительными микробами (например, S. aureus).
Клинические признаки и симптомы могут возникать как в грудном, так и в раннем зрелом возрасге. Частота возникновения и тяжесть инфекционных заболеваний крайне непостоянны. Возбудителем обычно является S. aureus, хотя возможно инфицирование любыми другими каталазаположительнымим микроорганизмами, К частым возбудителям инфекций относятся Serratia marcescens , Burkholderia cepacia , Aspergillus , Candida albicans и Salmonella . Обычно возникают пневмонии , лимфадениты и поражения кожи . Осложнения хронических инфекций включают анемию , лимфаденопатию , гепатоспленомегалию , хронический гнойный дерматит , рестриктивные нарушения , гингивит , гидронефроз и стеноз привратника . На возможность хронической гранулематозной болезни указывают также парапроктиты и повторные кожные инфекции , в том числе фолликулиты , гранулемы и дискоидная красная волчанка . Гранулемы и воспалительные процессы, если они вызывают стеноз привратника , сужение мочеиспускательного канала или свищи прямой кишки , напоминающие болезнь Крона , требуют безотлагательного подтверждения диагноза.
Лабораторные исследования. В диагностике хронической гранулематозной болезни все еще широко используется тест восстановления нитросинего тетразолия, но он быстро вытесняется проточной цитофлюорометрией с дигидрородамином 123. Этот метод выявляет продукцию оксидантов, так как окисление дигидрородамина 123 перекисью водорода усиливает флюоресценцию.
Прогноз. От хронической гранулематозной болезни ежегодно погибают 2 из 100 больных. Наибольшая смертность наблюдается среди маленьких детей. За последние 20 лет долгосрочный прогноз значительно улучшился. Это можно отнести на счет лучшего понимания биологии заболевания, разработки эффективных схем профилактики и выявления инфекций, а также активных хирургических и консервативных методов их лечения.
Рекомендуем также