Семья где несколько детей с синдромом гурлера. Мукополисахаридоз I типа у детей

Мукополисахаридоз, тип I (Синонимы: недостаточность фермента лизосомной a-L-идуронидазы, синдромы Гурлер, Гурлер-Шейе и Шейе).

Мукополисахаридоз, тип I - аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате снижения активности лизосомной a-L-идуронидазы, которая участвует в метаболизме гликозаминогликанов. Заболевание характеризуется прогрессирующими нарушениями со стороны внутренних органов, костной системы, психоневрологическими и сердечно-лёгочными расстройствами.

Код по МКБ-10

Е76 Нарушения обмена гликозаминогликанов.
Е76.0 Мукополисахаридоз, тип I.

Эпидемиология

Мукополисахаридоз I - панэтническое заболевание с частотой встречаемости в популяции в среднем 1 на 90 000 живых новорождённых. Средняя частота синдрома Гурлер в Канаде 1 на 100 000 живых новорождённых, синдрома Гурлер-Шейе - 1 на 115 000, синдрома Шейе - 1 на 500 000.

Классификация

В зависимости от выраженности клинических симптомов заболевания различают три формы мукополисахаридоза I: синдромы Гурлер, Гурлер-Шейе и Шейе.

Причины мукополисахаридоза I типа

Мукополисахаридоз I - аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате мутаций в структурном гене лизосомной альфа-L-идуронидазы.

Ген альфа-L-идуронидазы - IDUA - расположен на коротком плече хромосомы 4 в локусе 4р16.3. К настоящему времени известно более 100 различных мутаций в гене IDUA. Превалирующее число известных мутаций - точечные в различных экзонах гена IDUA. Для европеоидов характерны две частые мутации Q70X и W402X.

Самая распространённая мутация среди пациентов из российской популяции - мутация Q70X. Её частота - 57%, что сравнимо с частотой Q70X в скандинавской популяции (62%). Частота мутации W402X, которая встречается в 48% случаев мукополисахаридоза I в ряде европейских популяций, в российской популяции составляет 5,3%.

Патогенез мукополисахаридоза I типа

Фермент a-L-идуронидаза участвует в метаболизме двух гликозаминогликанов - дерматан-сульфата и гепарансульфата. Поскольку идуроновая кислота входит в состав дерматансульфата и гепарансульфата, при данном заболевании нарушен внутрилизосомный распад именно этих гликозаминогликанов, которые и накапливаются в лизосомах повсеместно: в хрящах, сухожилиях, надкостнице, эндокарде и сосудистой стенке, печени, селезёнке и нервной ткани. Отёк мягкой мозговой оболочки вызывает частичную окклюзию субарахноидальных пространств, что приводит к прогрессирующей внутренней и наружной гидроцефалии.

Поражаются клетки коры большого мозга, таламуса, ствола, передних рогов. Тугоподвижность суставов - результат деформации метафизов, утолщение суставной капсулы вторично по отношению к отложению в ней гликозаминогликанов и фиброзу. Обструкция дыхательных путей - следствие сужения трахеи, утолщения голосовых связок, избыточности отёчных тканей в верхних дыхательных путях.

Симптомы мукополисахаридоза I типа

Мукополисахаридоз, тип IH (синдром Гурлер)

У больных с синдромом Гурлер первые клинические признаки заболевания появляются на первом году жизни, с пиком манифестации от 6 до 12 мес. В ряде случаев уже с рождения наблюдают незначительное увеличение печени, пупочные или пахово-мошоночные грыжи. Обычно диагноз устанавливают в возрасте от 6 до 24 мес. Характерные изменения черт лица по типу гаргоилизма становятся очевидными к концу первого года жизни: большая голова, выступающие лобные бугры, широкая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми наружу ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, толстые губы, гиперплазия дёсен, нерегулярные зубы. Другие частые манифестные симптомы - тугоподвижность мелких и крупных суставов, кифоз поясничного отдела позвоночника (поясничный гибус), хронические отиты и частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. Практически у всех пациентов с синдромом Гурлер, так же как и при других типах мукополисахаридоза, кожные покровы плотные на ощупь. Часто встречается гипертрихоз. У единичных больных в возрасте до 1 года заболевание дебютировало с развития острой сердечной недостаточности, вызванной эндокардиальным фиброэластозом. По мере прогрессирования заболевания присоединяются симптомы, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс внутренних органов, сердечно-лёгочной, центральной и периферической нервной систем. Ведущие неврологические симптомы - снижение интеллекта, задержка речевого развития, изменения мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, поражение черепных нервов, комбинированная кондуктивная и нейросенсорная тугоухость. Прогрессирующая вентрикуломегалия часто приводит к развитию сообщающейся гидроцефалии. К концу первого и в начале второго года жизни появляются шумы в сердце, позднее формируются приобретённые аортальные и митральные пороки сердца. К концу второго года жизни выявляют гепатоспленомегалию и характерные скелетные нарушения по типу множественного дизостоза: короткую шею, задержку роста, тотальную платиспондилию, поясничный гибус, тугоподвижность мелких и крупных суставов, дисплазию тазобедренных суставов, вальгусную деформацию суставов, изменение со стороны кистей по типу «когтистой лапы», деформацию грудной клетки в виде бочкообразной или колоколообразной. Часто наблюдается прогрессирующее помутнение роговицы, мегалокорнеа, глаукома, застойные диски зрительных нервов и/ или их частичная атрофия.

Ранние рентгенологические признаки - деформация рёбер (по типу «вёсельных») и овоидная деформация тел позвонков, излишняя трабекуляция диафизов длинных трубчатых костей в сочетании с её недостаточностью в области метафизов и эпифизов. По мере прогрессирования заболевания формируется макроцефалия с утолщением костей свода черепа, преждевременным закрытием лямбдовидного и сагиттального швов черепа, уменьшение орбит, расширение спинки турецкого седла. Больные погибают обычно в возрасте до 10 лет от обструкции дыхательных путей, респираторных инфекций, сердечной недостаточности.

Мукополисахаридоз, тип I-H/S (синдром Гурлер-Шейе) Клинический фенотип синдрома Гурлер-Шейе занимает промежуточное положение между синдромами Гурлер и Шейе, для него характерны медленно прогрессирующие нарушения со стороны внутренних органов, костной системы, лёгкое снижение интеллекта или отсутствие такового. Заболевание обычно дебютирует в возрасте 2-4 лет. Основные клинические нарушения - поражение сердца и развитие обструктивного синдрома верхних дыхательных путей. У некоторых пациентов наблюдают тотальный спондилолистез, что может приводить к компрессии спинного мозга. Большинство пациентов доживают до третьего десятилетия жизни. Основная причина летального исхода - острая сердечно-сосудистая и лёгочная недостаточность.

Мукополисахаридоз, тип IS (синдром Шейе)

В первоначальной классификации мукополисахаридозов, до открытия первичного биохимического дефекта при синдроме Шейе, его выделяли в отдельный тип - мукополисахаридоз V. Синдром Шейе - наиболее мягкий по течению заболевания среди других форм мукополисахаридоза I, для него характерны тугоподвижность суставов, аортальные пороки сердца, помутнение роговицы и признаки множественного костного дизостоза. Первые симптомы обычно появляются в возрасте от 5 до 15 лет. Ведущие клинические симптомы - скелетные нарушения в виде тугоподвижности суставов с развитием карпального туннельного синдрома. Офтальмологические расстройства включают помутнение роговицы, глаукому и пигментную дегенерацию сетчатки. Нейросенсорная тугоухость - позднее осложнение заболевания. Обструктивный синдром верхних дыхательных путей часто приводит к возникновению апноэ во время сна, что в некоторых случаях требует установления трахеостомы. Миелопатия шейного отдела спинного мозга встречается реже, чем при синдроме Гурлер-Шейе. Часто отмечают стеноз аорты с недостаточностью кровообращения и гепатоспленомегалию. Интеллект при данном синдроме не страдает или наблюдают лёгкие когнитивные нарушения.

Диагностика мукополисахаридоза I типа

Лабораторные исследования

Подтверждающая биохимическая диагностика мукополисахаридоза I заключается в определении уровня экскреции гликозаминогликанов мочи и измерении активности лизосомной a-L-идуронидазы. Суммарная экскреция Ггликозаминогликанов в моче возрастает. Также наблюдают гиперэкскрецию дерматансульфата и гепарансульфата. Активность a-L-идуронидазы измеряется в лейкоцитах или культуре кожных фибробластов с использованием искусственного флюорогенного или хромогенного субстратов.

Пренатальная диагностика возможна путём измерения активности a-L-идуронидазы в биоптате ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности и/или определения спектра ГАГ в амниотической жидкости на 20-22-й неделе беременности. Для семей с известным генотипом возможно проведение ДНК-диагностики.

Функциональные исследования

При рентгенографии у пациентов с синдромом Гурлер обнаруживают типичные признаки так называемого множественного костного дизостоза. При МРТ головного мозга обнаруживают множественные кисты в перивентрикулярных областях белого вещества головного мозга, мозолистого тела, реже базальных ганглиев, признаки гидроцефалии; в редких случаях - пороки головного мозга в виде лиссэнцефалии, мальформации Денди-Уокера.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится как внутри группы мукополисахаридозов, так и с другими лизосомными болезнями накопления: муколипи-дозами, галактосиалидозом, сиалидозом, маннозидозом, фукозидозом, GM1-ганглиозидозом.

Лечение мукополисахаридоза I типа

При синдроме Гурлер показана трансплантация костного мозга, которая может кардинально изменить течение заболевания и улучшить его прогноз, однако эта процедура имеет много осложнений и проводится на ранних стадиях заболевания, преимущественно в возрасте до 1,5 лет. В настоящее время создан препарат для ферментозаместительной терапии мукополисахаридоза I - альдуразим (Aldurazyme, Genzyme), который зарегистрирован в странах Европы, США, Японии; его применяют для лечения экстраневральных нарушений при мукополисахаридозе I. Препарат показан для коррекции мягких форм мукополисахаридоза I (синдромах Гурлер-Шейе и Шейе). Препарат вводят еженедельно, внутривенно, капельно, медленно, в дозе 100 ЕД/кг. Для лечения синдрома Гурлер с выраженными неврологическими осложнениями препарат менее эффективен, поскольку фермент не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Гаргоилизм (мукополисахаридоз типа 1) — редкое наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена липидов и мукополисахаридов вследствие отсутствия фермента альфа-L-идуронидазы, в результате чего в соединительной ткани органов накапливается дерматансульфат и гепарансульфат. Это приводит к обменным нарушениям. Мукополисахариды накапливаются в клетках головного мозга, сетчатке глаза, периферических нервах, печени, селезенке и других органов.

Заболевание впервые описано немецким педиатром Майнхардом фон Пфаундлером в начале ХХ в. у пациентки Гертруды Гурлер.

Синдром Пфаундлера -Гурлер (второе название «гаргоилизм» заболевание получило от обозначения головки уродца, выплевывающего воду, — украшения водосточных труб, костелов) имеет аутосомно-рецессивный путь наследования и неблагоприятный прогноз: продолжительность жизни больных не превышает 12 лет.

Клиническая картина. Дети, страдающие гаргоилизмом, низкорослы (задержка роста начинается к концу первого года жизни), имеют большой череп, крутой лоб, втянутый корень носа, толстые губы, большой язык, характерное выражение лица («лицо выплевывающего воду»), короткую шею, ограниченную подвижность суставов (главным образом локтевых и межфаланговых суставов пальцев), фиксированный кифоз на месте перехода от грудных к поясничным позвонкам, укороченные конечности за счет проксимальных отделов — бедер и плеч, в меньшей степени голеней и предплечий. Характерна кисть больного: короткие, одинаковые по длине (изодактилия) пальцы расходятся веерообразно, напоминая трезубец. Нижнепоясничный лордоз обусловливает выпячивание живота вперед, а ягодиц кзади.

Со стороны внутренних органов отмечается гепатоспленомегалия, склонность к пупочным грыжам. Характерно диффузное помутнение роговицы за счет накопления в ней дерматансульфата. Возможны слабоумие, тугоухость или глухота, низкий хриплый голос, гипертрихоз, кариес зубов, ногти в виде часовых стекол, сухие и жесткие волосы.

Поражение сердца происходит в большинстве случаев синдрома Гурлера. При этой болезни наблюдаются: изменения клапанов сердца, миокарда, эндокарда, крупных артерий, поражаются и . Сердце увеличено в размерах.

Рентгенологически определяются преждевременное окостенение лямбдовидного шва, расширенное турецкое седло, патологическая форма позвонков («рыбьи позвонки»), искривление лучевой кости, деформации метафизарных и эпифизарных отделов длинных трубчатых костей, короткие и тупые метакарпальные кости и фаланги.

Дети погибают в возрасте до 10 лет.

Диагностика. Пренатальная диагностика осуществляется методом ферментного анализа в культуре клеток амниотической жидкости, получаемой с помощью трансабдоминального амниоцентеза. После рождения диагностика не вызывает затруднений. В моче больных определяются патологические мукополисахариды: хондроитинсульфат В и гепаритинсульфат.

Лечение. Трансплантация стволовых клеток. Хирургическая коррекция глаукомы, скелетных аномалий, карпал-туннел синдрома. Проводится коррекция сердечной недостаточности сердечными гликозидами и диуретиками. Вазодилататоры назначают при развитии артериальной гипертензии, в негипотензивных дозах их (ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента) применяют в комплексной терапии застойной сердечной недостаточности. При развитии тяжелой клапанной дисфункции показано протезирование. При клапанных поражениях проводится антибактериальная профилактика инфекционного эндокардита. Применяют (АКТГ для усиления роста, тиреоидные гормоны и др), а также симптоматическое лечение (сосудистые препараты, ферменты, витамины, гепатопротекторы).

Относящихся к лизосомным болезням накопления . Характеризуется недостаточностью альфа-L-идуронидазы - фермента лизосом , участвующего в катаболизме кислых мукополисахаридов , которые составляют основу межклеточного вещества соединительной ткани .

Синдром Гурлер является одним из представителей группы мукополисахаридозов, объединённых термином гаргоилизм .

Историческая справка

Заболевание, изначально названное болезнь Пфаундлера - Гурлер , впервые описано двумя педиатрами: австрийским - нем. Hurler Gertrud (1889-1965) и немецким - нем. Pfaundler Meinhard von (1872-1947) .

Описанная авторами болезнь проявляется в первые месяцы жизни грубыми чертами лица (гаргоилизм), гепатоспленомегалией, тугоподвижностью суставов, деформацией позвоночного столба. Затем американским офтальмологом Шейе, англ. Н. G. Scheie (1909-1990) описана вторая форма болезни с более поздним началом и более доброкачественным течением, названная синдром Шейе . Позже описана промежуточная форма болезни, названная синдром Гурлер - Шейе .

Эпоним

Заболевание названо в честь одного из первооткрывателей - австрийского педиатра Гертруды Гурлер (нем. Gertrud Hurler ), (1889-1965) .

Эпидемиология

Синдром Гурлер встречается с частотой 1 на 100 000 .

Наследование

Данная группа заболеваний наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления , по аутосомно-рецессивному типу наследования. Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин , так и у женщин .

См. также

Напишите отзыв о статье "Синдром Гурлер"

Примечания

(англ.) . Mucopolysaccharidoses . ninds.nih.gov. Проверено 30 ноября 2014.
James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. Andrews" Diseases of the Skin: clinical Dermatology. - Saunders Elsevier, 2006. - ISBN 0-7216-2921-0 . (англ.)
. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250-273) . med-books.info. Проверено 30 ноября 2014.
. Гурлер синдром . psychology_pedagogy.academic.ru. Проверено 30 ноября 2014.
Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. Dermatology: 2-Volume Set. - St. Louis: Mosby, 2007. - ISBN 1-4160-2999-0 . (англ.)
(англ.) . en-de-fr.com.ua. Проверено 30 ноября 2014.
на Who Named It? (англ.)
Hurler, G. (1919). «Über einen Typ multipler Abartungen, vorwiegend am Skelettsystem». Zeitschrift für Kinderheilkunde 24 : 220–234. (нем.)
(англ.) на сайте EMedicine
. Синдром Гурлер (гаргоилизм) . medpractik.ru. Проверено 13 декабря 2014.

Литература

G. Hurler. Uber einen Typ multipler Abartungen, vorwiegend am Skelettsystem. Zeitschrift fUr Kinderheilkunde, Berlin, 1919; 24: 220-234. (англ.)
M. Pfaundler. Demonstrationen Uber einen Typus kindlicher Dysostose. Jahrbuch fUr Kinderheilkunde und physische Erziehung, Berlin, 1920; 92: 420. (англ.)
H. G. Scheie, G. W. Hambrick Jr., L. A. Barnes. A newly recognised forme fruste of Hurlers disease (gargoylism). American Journal of Ophthalmology, 1962; 55: 753-769. (англ.)



Мукополисахаридозы (MPS)

Муколипидозы (ML)

Сфинголипидозы

Олигосахаридозы

Восковидные липофусцинозы нейронов

Прочие:

Отрывок, характеризующий Синдром Гурлер

Все в том же положении, не хуже и не лучше, разбитый параличом, старый князь три недели лежал в Богучарове в новом, построенном князем Андреем, доме. Старый князь был в беспамятстве; он лежал, как изуродованный труп. Он не переставая бормотал что то, дергаясь бровями и губами, и нельзя было знать, понимал он или нет то, что его окружало. Одно можно было знать наверное – это то, что он страдал и, чувствовал потребность еще выразить что то. Но что это было, никто не мог понять; был ли это какой нибудь каприз больного и полусумасшедшего, относилось ли это до общего хода дел, или относилось это до семейных обстоятельств?
Доктор говорил, что выражаемое им беспокойство ничего не значило, что оно имело физические причины; но княжна Марья думала (и то, что ее присутствие всегда усиливало его беспокойство, подтверждало ее предположение), думала, что он что то хотел сказать ей. Он, очевидно, страдал и физически и нравственно.
Надежды на исцеление не было. Везти его было нельзя. И что бы было, ежели бы он умер дорогой? «Не лучше ли бы было конец, совсем конец! – иногда думала княжна Марья. Она день и ночь, почти без сна, следила за ним, и, страшно сказать, она часто следила за ним не с надеждой найти призкаки облегчения, но следила, часто желая найти признаки приближения к концу.
Как ни странно было княжне сознавать в себе это чувство, но оно было в ней. И что было еще ужаснее для княжны Марьи, это было то, что со времени болезни ее отца (даже едва ли не раньше, не тогда ли уж, когда она, ожидая чего то, осталась с ним) в ней проснулись все заснувшие в ней, забытые личные желания и надежды. То, что годами не приходило ей в голову – мысли о свободной жизни без вечного страха отца, даже мысли о возможности любви и семейного счастия, как искушения дьявола, беспрестанно носились в ее воображении. Как ни отстраняла она от себя, беспрестанно ей приходили в голову вопросы о том, как она теперь, после того, устроит свою жизнь. Это были искушения дьявола, и княжна Марья знала это. Она знала, что единственное орудие против него была молитва, и она пыталась молиться. Она становилась в положение молитвы, смотрела на образа, читала слова молитвы, но не могла молиться. Она чувствовала, что теперь ее охватил другой мир – житейской, трудной и свободной деятельности, совершенно противоположный тому нравственному миру, в который она была заключена прежде и в котором лучшее утешение была молитва. Она не могла молиться и не могла плакать, и житейская забота охватила ее.
Оставаться в Вогучарове становилось опасным. Со всех сторон слышно было о приближающихся французах, и в одной деревне, в пятнадцати верстах от Богучарова, была разграблена усадьба французскими мародерами.
Доктор настаивал на том, что надо везти князя дальше; предводитель прислал чиновника к княжне Марье, уговаривая ее уезжать как можно скорее. Исправник, приехав в Богучарово, настаивал на том же, говоря, что в сорока верстах французы, что по деревням ходят французские прокламации и что ежели княжна не уедет с отцом до пятнадцатого, то он ни за что не отвечает.
Княжна пятнадцатого решилась ехать. Заботы приготовлений, отдача приказаний, за которыми все обращались к ней, целый день занимали ее. Ночь с четырнадцатого на пятнадцатое она провела, как обыкновенно, не раздеваясь, в соседней от той комнаты, в которой лежал князь. Несколько раз, просыпаясь, она слышала его кряхтенье, бормотанье, скрип кровати и шаги Тихона и доктора, ворочавших его. Несколько раз она прислушивалась у двери, и ей казалось, что он нынче бормотал громче обыкновенного и чаще ворочался. Она не могла спать и несколько раз подходила к двери, прислушиваясь, желая войти и не решаясь этого сделать. Хотя он и не говорил, но княжна Марья видела, знала, как неприятно было ему всякое выражение страха за него. Она замечала, как недовольно он отвертывался от ее взгляда, иногда невольно и упорно на него устремленного. Она знала, что ее приход ночью, в необычное время, раздражит его.
Но никогда ей так жалко не было, так страшно не было потерять его. Она вспоминала всю свою жизнь с ним, и в каждом слове, поступке его она находила выражение его любви к ней. Изредка между этими воспоминаниями врывались в ее воображение искушения дьявола, мысли о том, что будет после его смерти и как устроится ее новая, свободная жизнь. Но с отвращением отгоняла она эти мысли. К утру он затих, и она заснула.
Она проснулась поздно. Та искренность, которая бывает при пробуждении, показала ей ясно то, что более всего в болезни отца занимало ее. Она проснулась, прислушалась к тому, что было за дверью, и, услыхав его кряхтенье, со вздохом сказала себе, что было все то же.
– Да чему же быть? Чего же я хотела? Я хочу его смерти! – вскрикнула она с отвращением к себе самой.
Она оделась, умылась, прочла молитвы и вышла на крыльцо. К крыльцу поданы были без лошадей экипажи, в которые укладывали вещи.
Утро было теплое и серое. Княжна Марья остановилась на крыльце, не переставая ужасаться перед своей душевной мерзостью и стараясь привести в порядок свои мысли, прежде чем войти к нему.
Доктор сошел с лестницы и подошел к ней.
– Ему получше нынче, – сказал доктор. – Я вас искал. Можно кое что понять из того, что он говорит, голова посвежее. Пойдемте. Он зовет вас…
Сердце княжны Марьи так сильно забилось при этом известии, что она, побледнев, прислонилась к двери, чтобы не упасть. Увидать его, говорить с ним, подпасть под его взгляд теперь, когда вся душа княжны Марьи была переполнена этих страшных преступных искушений, – было мучительно радостно и ужасно.
– Пойдемте, – сказал доктор.
Княжна Марья вошла к отцу и подошла к кровати. Он лежал высоко на спине, с своими маленькими, костлявыми, покрытыми лиловыми узловатыми жилками ручками на одеяле, с уставленным прямо левым глазом и с скосившимся правым глазом, с неподвижными бровями и губами. Он весь был такой худенький, маленький и жалкий. Лицо его, казалось, ссохлось или растаяло, измельчало чертами. Княжна Марья подошла и поцеловала его руку. Левая рука сжала ее руку так, что видно было, что он уже давно ждал ее. Он задергал ее руку, и брови и губы его сердито зашевелились.
Она испуганно глядела на него, стараясь угадать, чего он хотел от нее. Когда она, переменя положение, подвинулась, так что левый глаз видел ее лицо, он успокоился, на несколько секунд не спуская с нее глаза. Потом губы и язык его зашевелились, послышались звуки, и он стал говорить, робко и умоляюще глядя на нее, видимо, боясь, что она не поймет его.
Княжна Марья, напрягая все силы внимания, смотрела на него. Комический труд, с которым он ворочал языком, заставлял княжну Марью опускать глаза и с трудом подавлять поднимавшиеся в ее горле рыдания. Он сказал что то, по нескольку раз повторяя свои слова. Княжна Марья не могла понять их; но она старалась угадать то, что он говорил, и повторяла вопросительно сказанные им слона.
– Гага – бои… бои… – повторил он несколько раз. Никак нельзя было понять этих слов. Доктор думал, что он угадал, и, повторяя его слова, спросил: княжна боится? Он отрицательно покачал головой и опять повторил то же…
– Душа, душа болит, – разгадала и сказала княжна Марья. Он утвердительно замычал, взял ее руку и стал прижимать ее к различным местам своей груди, как будто отыскивая настоящее для нее место.

Одно из редких наследственных генетических заболеваний, которое неуклонно прогрессирует и рано приводит к тяжелой инвалидности – это синдром Гурлера. Характеризуется оно нарушением метаболизма, в результате которого в организме больного постоянно накапливаются продукты обмена. Они разрушают нервную систему, внутренние органы и скелет. Эти разрушения являются необратимыми, поэтому раньше синдром Гурлера был неизлечим, пациенты умирали, едва дожив до 10 лет.

Но при современных возможностях медицины и своевременно начатом лечении возможно устранить патологию обменных процессов и вернуть пациента к нормальной жизни. Правда, уже возникшие деформации скелета и болезни внутренних органов остаются, поэтому такие больные чаще всего все же остаются инвалидами, и у них наблюдаются характерные аномалии внешности.

Характеристика заболевания

Синдром Гурлера – это одна из разновидностей мукополисахаридоза, генетического заболевания, связанного с нарушением выработки определенных лизосомных ферментов. У больных с рождения не производится альфа- L-идуронидаза. Этот фермент ответственен за расщепление определенных групп жиров и углеводов на более простые молекулы. В результате в крови и клетках накапливаются мукополисахариды, которые в здоровом организме разрушаются этим ферментом.

Это вызывает дисфункции разных органов, неправильное развитие тканей. Нерасщепленные мукополисахариды откладываются в мозговых оболочках, внутренних органах, нервных клетках, хрящах, роговице глаза. Страдают из-за этого нервная система, сердце, головной мозг, органы дыхания, глаза, печень, кости и суставы. При рождении дети с синдромом Гурлера кажутся нормальными, симптомы патологии начинают проявляться к концу первого года жизни. Постепенно мукополисахариды накапливаются, нарушения прогрессируют, и без лечения заболевание к 10 годам приводит к смерти пациента.

Причины

Одним из самых серьезных наследственных заболеваний считается мукополисахаридоз, синдром Гурлера от его разновидностей отличается наиболее тяжелым течением. Вызывается болезнь генетической мутацией, которая возникает в хромосоме 4. Тип наследования ее аутосомно-рецессивный. Это означает, что ребенок заболеет только в том случае, если оба родителя являются носителями аномального гена. Причем, у них признаков болезни может не быть. Но с вероятностью в 25% ребенок получит именно дефектный ген. Заболевание это очень редкое, встречается в 1 случае из 100 тысяч новорожденных. С одинаковой частотой патология бывает как у мальчиков, так и у девочек.

Это заболевание наследственное, поэтому первые признаки его проявляются сразу после рождения

Симптомы

Проявления заболевания различаются в зависимости от тяжести его течения. Различают три степени мукополисахаридоза 1 типа. При каждой разновидности симптомы могут быть более или менее выражены, ограничиваться только костными деформациями или отражаться на работе внутренних органов и нервной системы. Причем, все эти патологии с каждым годом жизни пациента все прогрессируют.

Самая тяжелая, отличающаяся быстрым прогрессированием и необратимыми деформациями – это собственно синдром Гурлера. Все признаки начинают проявляться еще в раннем детстве, причем они очень сильно выражены. Характерным отличием от других разновидностей является сильное отставание в умственном развитии и явные аномалии внешности. Смерть наступает обычно до 10 лет от серьезных нарушений работы внутренних органов.

Наиболее легкая форма мукополисахаридоза 1 типа называется синдромом Шейе по имени врача, впервые описавшего патологию. Больные могут вести нормальную жизнь, у них сохраняется интеллект. Но наблюдаются патологии суставов, сердечно-сосудистой системы, нарушения зрения и слуха, характерное изменение внешности.

Промежуточное место занимает синдром Гурлера-Шейе . Он объединяет в себе признаки обоих разновидностей заболевания. Характеризуется патология нормальным интеллектом, но множественными деформациями в костной системе.

У пациентов после 2-3 лет заболевание можно обнаружить по характерным внешним признакам

Внешность пациентов

Первым симптомом заболевания является дисморфизм лица. Это огрубление черт по типу гаргоилизма начинается еще с 3-6 месяцев, а со временем только прогрессирует. Поэтому в самых тяжелых формах болезни диагноз можно поставить по фото пациента. Особенно ярко все аномалии внешности видны к 3 годам. Это, прежде всего, увеличенный череп с сильно выраженными швами и лобными буграми, короткая шея, низкий рост, деформации костей разной степени тяжести.

Черты лица ребенка также обладают характерными признаками. Они становятся к году все более грубыми. Переносица вдавленная и широкая, ноздри вывернуты, а кончик носа неестественно увеличен. Глаза широко расставлены и кажутся немного выпуклыми из-за того, что глазницы маленькие. Губы полные, язык такой большой, что не помещается во рту. Поэтому рот у больного постоянно в полуоткрытом положении. Зубы развиваются неправильно, растут нерегулярно, быстро подвергаются кариесу.

Деформации скелета

При этом заболевании почти всегда имеют место деформации скелета ребенка. Прежде всего, это видно на изменении формы грудной клетки. Ребра расширяются, и она приобретает бочкообразную форму. Примерно к году у всех детей с синдромом Гурлера развиваются дисплазии суставов и мягкие аномалии костей. Позвоночник часто искривляется, появляется кифоз, чаще всего в поясничном или грудном отделе. Позвонки выступают и приобретают характер «рыбьих». Таз недоразвит, из-за малого размера головок бедренных костей возникает дисплазия тазобедренных суставов.

Часто у пациентов развивается кистевой туннельный синдром или аномалии развития кисти по типу «когтистой лапы». Пальцы довольно короткие и плохо гнутся. Патологии мелких и крупных суставов проявляются их тугоподвижностью, частыми болями уже в раннем возрасте. Может наблюдаться вальгусная деформация стоп. У больных низкий рост, укороченная шея. Из-за неправильного телосложения они могут ходить только на цыпочках, да еще на полусогнутых ногах. Кроме того, у пациентов наблюдается мышечная гипотония и двигательная заторможенность, которая с возрастом только усиливается.

Серьезные деформации скелета, отставание в умственном и физическом развитии часто приводят к инвалидности

Внутренние органы

Дефицит фермента, ответственного за расцепление некоторых углеводов, особенно отражается на состоянии печени и селезенки. У больных уже в раннем детстве эти органы сильно увеличены, поэтому живот кажется неестественно большим. При прогрессировании заболевания может развиться цирроз печени. Страдает также сердечно-сосудистая система. Чаще всего возникает патология клапанов аорты, поэтому наблюдаются шумы в сердце. Может также развиться гипертензия, сужение коронарных сосудов или даже инфаркт.

Из-за сниженного иммунитета такие дети часто подвержены инфекционным заболеваниям. Страдают в основном органы дыхания, часто развивается дыхательная недостаточность, по ночам может наблюдаться апноэ. Характерным признаком болезни может быть также шумное дыхание пациента.

Нервная система

На втором году жизни пациента становятся заметными нарушения интеллектуального развития. Примерно до года ребенок развивается нормально, но потом начинает отставать от своих сверстников, может потерять уже приобретенные навыки. Нарушения проявляются также в речевом развитии. Это связано не только с умственной отсталостью, но и с патологиями речевого аппарата, а также с прогрессирующей глухотой.

Другие патологии

Одним из первых симптомов патологии является появление паховых и пупочных грыж у ребенка. Часто накопление мукополисахаридов в крови вызывает помутнение роговицы или развитие глаукомы. Оно может начаться еще на первом году жизни и быстро прогрессирует, приводя к слепоте. Страдает также орган слуха – у многих пациентов развивается прогрессирующая нейросенсорная тугоухость, часто возникают отиты. У больных с синдромом Гурлера меняется структура ногтей, волосы становятся жесткими, кожа – толстой и грубой.

Часто у детей с синдромом Гурлера развивается помутнение роговицы или даже глаукома

Диагностика

Заболевание это наследственное, поэтому профилактика его невозможна. Но можно провести генетический анализ амниотической жидкости во время внутриутробного развития. Это делается, если в роду у родителей были случаи заболевания. При подозрении на синдром Гурлера после рождения проводятся такие исследования:

при анализах крови определяется уровень L-идуронидазы;
в пробах мочи обнаруживается повышенный уровень мукополисахаридов;
иногда делается генетический анализ крови;
в более старшем возрасте назначается рентгенография для определения степени деформаций скелета;
эхокардиография поможет выявить нарушения работы сердечно-сосудистой системы.

При своевременной диагностике заболевания возможно затормозить серьезные деформации скелета и нарушения работы внутренних органов.

Лечение

При легкой форме патологии симптомы проявляются, как правило, только в подростковом возрасте. Болезнь при этом протекает не так тяжело, поэтому поддается консервативному лечению. Пациента наблюдают многие врачи, которые проводят симптоматическую терапию. У ортопеда лечатся деформации скелета, удаляются грыжи, исправляются патологии суставов. Педиатр купирует проявления вирусных инфекций, следит за состоянием сердечно-сосудистой системы.

Но при тяжелой форме синдрома Гурлера чаще всего основным методом терапии является трансплантация костного мозга или пуповинной крови от здорового совместимого донора. При этом клетки крови больного заменяются на здоровые, которые не содержат генетического дефекта. Поэтому дефицита фермента уже не обнаруживается. Накопление вредных продуктов обмена прекращается, но уже полученные разрушения восстановить не удается. Поэтому очень важно, чтобы операция была проведена как можно раньше. Обычно трансплантацию делают на втором году жизни.

При успешной операции продолжительность жизни больного и ее качество существенно увеличивается. Неврологические нарушения и отставания в интеллектуальном развитии устраняются, но костные деформации и нарушения зрения часто сохраняются.

Если проведение трансплантации невозможно, улучшить состояние больного можно с помощью внутривенного введения специальных препаратов

При заболевании легкой тяжести помочь может также медикаментозная терапия. Применяются препараты, заменяющие нужный фермент. Самым эффективным считается «Альдуразим». Его вводят внутривенно, и такое лечение улучшает состояние всех органов и систем, кроме головного мозга. Это происходит из-за наличия гематоэнцефалитического барьера, который не пропускает этот препарат. «Альдуразим» часто применяется также при тяжелом течении заболевания перед операцией по трансплантации костного мозга, чтобы улучшить состояние пациента.

При консервативном лечении пациента с синдромом Гурлера применяются глюкокортикостероиды, например, «Преднизолон», а также «Кортикотропин», «Тиреоидин», «Декстран», витамин А в больших количествах и сердечные препараты. При невозможности выполнить трансплантацию костного мозга можно делать переливание плазмы крови. Показано также физиотерапевтическое лечение, которое улучшает состояние пациента. Эффективен электрофорез с «Лидазой» на суставы, магнитотерапия, парафин, лазеролечение, массаж, лечебная физкультура.

Это тяжелое наследственное заболевание только с развитием медицины стало возможно вылечить. Но для этого важно как можно раньше поставить диагноз, а родители должны выполнять все предписания врача. Если они проявят терпение и настойчивость, ребенок может развиваться более или менее нормально, общаться со сверстниками и самостоятельно обслуживать себя.

Мукополисахаридоз I (синонимы: синдромы Гурлер, Гурлер-Шейе и наиболее мягкий по течению заболевания и редкий среди других клинических фенотипов - Шейе) - панэтническое заболевание с частотой встречаемости в популяции в среднем 1 на 90 000-100 000 живых новорожденных. Мукополисахаридоз (МПС) I - H/S или синдром Гурлер-Шейе представляет собой клинический вариант редкой наследственной болезни, относящейся к группе лизосомных болезней накопления. Он занимает промежуточное положение между синдромами Гурлер и Шейе и передается по аутосомно-рецессивному типу. Для него характерны более медленно прогрессирующие нарушения со стороны внутренних органов, костной системы, с умеренным снижением интеллекта или даже отсутствием такового. Большинство пациентов доживают до третьего десятилетия жизни. Этиология и патогенез его обусловлены мутациями в структурном гене фермента альфа-L-идуронидазы, который участвует в катаболизме двух гликозаминогликанов (ГАГ) - дерматансульфата и гепарансульфата, которые накапливаются в лизосомах практически всех органах и тканях больных.

Пациенты с синдромом Гурлер-Шейе имеют довольно «яркие» фенотипические особенности. Характерны изменения лица по типу «гаргоилизма», которые проявляются к концу первого года жизни: большая голова, выступающие лобные бугры, широкие скулы, запавшая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми кнаружи ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, толстые губы. Как правило, у пациентов формируется тугоподвижность суставов. В частности, вследствие контрактур межфаланговых суставов и укорочения фаланг нередко образуются деформации кистей. Позвонки расширены в поперечнике, высота их уменьшена. В участках, где сформирован кифоз или кифосколиоз, выявлено недоразвитие поперечных отростков позвонков или их «языкообразная» деформация. При синдроме Гурлер-Шейе интеллект больных вначале практически не страдает или наблюдаются легкие когнитивные нарушения. Однако психомоторное развитие идет с заметным возрастным отставанием и достигает максимального развития в возрасте 2-4 лет, затем останавливается и переходит (вместе с моторным развитием) в стадию регресса, нередко достигая полной деменции. Для данного синдрома характерны также хронические риниты, отиты, синуситы.

Следует подчеркнуть, что у всех больных развивается помутнение роговицы, которое в ряде случаев может сочетаться с открытоугольной глаукомой или с частичной атрофией дисков зрительных нервов (как следствие прогрессирующей гидроцефалии). У некоторых больных наблюдаются снижение остроты зрения в результате пигментной дегенерации сетчатки и ночная слепота, обусловленная дисфункцией палочек сетчатки. Всем пациентам с МПС показано ежегодное измерение внутриглазного давления для своевременного выявления глаукомы. В редких случаях из-за выраженного помутнения роговицы решается вопрос о ее пересадке.

Диагноз устанавливают на основании результатов ДНК-диагностики. При этом определяется мутация гена Q70X, которая является самой частой (диагностируется в 57% случаев) в российской популяции больных с данным синдромом. Подтверждающая заболевание биохимическая диагностика МПС заключается в определении уровня экскреции гликозаминогликанов мочи и их фракций, а также измерении активности лизосомной α-L-идуронидазы в лейкоцитах периферической крови или культуре кожных фибробластов. На сегодняшний день есть два эффективных метода лечения синдрома: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и ферментная заместительная терапия (ФЗТ). Трансплантация костного мозга может кардинально изменить течение заболевания и улучшить его прогноз, однако эта процедура имеет много осложнений и проводится на ранних стадиях заболевания, преимущественно в возрасте до 1,5 лет. В настоящее время создан препарат для ФЗН мукополисахаридоза I - альдуразим, который показан для коррекции, главным образом, «мягких» форм МПС I (в частности, при синдроме Гурлер-Шейе и Шейе). Его вводят еженедельно, внутривенно, капельно, медленно, в дозе 100 ед/кг. Для лечения детей с выраженными неврологическими осложнениями он менее эффективен, поскольку фермент не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Профилактическая пренатальная диагностика возможна путем измерения активности фермента α-L-идуронидазы в биоптате ворсин хориона на 9-11 неделе беременности, и/или определения спектра ГАГ в амниотической жидкости на 20-22 неделе беременности. Все большее значение придается ДНК-диагностике мукополисахаридоза .

Мы имели возможность наблюдать мальчика С., 2012 г.р., с синдромом Гурлер-Шейе, возраст которого на момент последнего обследования составил 3 года 7 месяцев. В возрасте 1 года 2 месяцев родители впервые обратились в детскую поликлинику института с жалобой на периодическое отклонение у мальчика левого глаза кнаружи.

Из анамнеза: ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне фетоплацентарной недостаточности. Родоразрешение плода путем кесарева сечения на 39 неделе, в связи с ягодичным предлежанием плода и ранним отхождением околоплодных вод. Масса тела ребенка при рождении - 2740 грамм, рост - 52 см, по шкале Апгар 7/8 баллов. В роддоме была проведена фототерапия по поводу конъюгационной желтухи. На 18 сутки ребенок был выписан из стационара под наблюдение невролога по месту жительства с диагнозом - гипоксическое поражение центральной нервной системы 2 степени, синдром нейрорефлекторной гипервозбудимости, дисплазия тазобедренных суставов и гипертензионный синдром. С рождения мать отмечала у него наличие двусторонней паховой грыжи, по поводу которой в 1 год было проведено оперативное лечение. В 6-месячном возрасте у ребенка появилась петехиальная сыпь, для выяснения ее этиологии был назначен общий анализ крови, который показал низкое содержание гемоглобина и тромбоцитов. В связи с этим, ребенка госпитализировали в отделение гематологии, с диагнозом - иммунная тромбоцитопеническая пурпура, острое течение активная стадия, дефицитная анемия.

Кроме того, в 6-месячном возрасте мать заметила у сына деформацию позвоночника, в связи с чем в возрасте 9 месяцев во время госпитализации в Республиканскую детскую клиническую больницу он осмотрен ортопедом. По данным рентгенографии грудопоясничного отдела диагностированы врожденные аномалии позвоночника - кифоз с изменением формы ХII грудного и L1-L2 позвонков, системная дисплазия соединительной ткани. С первого года жизни ребенка родители отмечали у него шумное и затрудненное носовое дыхание, в связи с чем он наблюдался у отоларинголога с диагнозом - хронический ринит. В 2015 году ребенку были проведены операции аденотомии и грыжесечение по поводу рецидива двусторонней паховой и пупочной грыж под эндоскопическим контролем. Также в связи с беспокойством ребенка и периодической рвотой в 2015 году была выполнена компьютерная томография головного мозга, которая выявила последствия гипоксического поражения центральной нервной системы, гидроцефалию умеренной степени, субатрофию мозгового вещества и кисту хиазмально-супраселлярной области слева (без необходимости нейрохирургического лечения).

Многочисленная сопутствующая патология в сочетании с постепенным формированием гротескных черт лица явились основанием для генетического обследования и лечения ребенка в 11-месячном возрасте в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии, а затем и в отделении психоневрологии ФГБУ «НЦЗД» МЗ РФ. Согласно заключению, выставлен диагноз: мукополисахаридоз I типа, мутация Q70Х в гетерозиготном состоянии, синдром Гурлер-Шейе. В результате обследования были выявлены также гепатоспленомегалия, дисфункция билиарного тракта, остеопороз, аномалии позвоночника, левосторонний нефроптоз. После проведения консилиума, было принято решение о начале ФЗТ препаратом альдуразим.

Обследование ребенка в Уф НИИ ГБ установило следующее. Острота зрения - за игрушками следит, внутриглазное давление обоих глаз - пальпаторно в пределах нормы. При осмотре: оба глаза спокойные, левый глаз отклонен кнаружи на 10° по Гиршбергу. При закрывании правого глаза отмечается установочное движение левого. Биомикроскопия: роговица несколько утолщена, в центральной зоне - неинтенсивное помутнение (которое более выражено слева) преимущественно передних ее слоев, что позволило рассмотреть детали глазного дна только по периферии и диагностировать расширение вен сетчатки. Был выставлен предварительный диагноз - помутнение роговицы обоих глаз, ангиопатия сетчатки, расходящееся содружественное косоглазие левого глаза, МПС I типа, синдром Гурлер-Шейе.

Через 2,5 года ребенок вновь был осмотрен в детской поликлинике института в связи с жалобами родителей на отсутствие у него фиксации взора. Острота зрения снижена - следит за игрушками примерно с 4 метров, внутриглазное давление пальпаторно повышено на 1+. Оба глаза спокойные, глазные щели симметричны. Движения глазных яблок существенно не ограничены. Нистагм отсутствует. Конвергенция снижена. При биомикроскопии определяется неинтенсивное, но практически диффузное помутнение роговицы обоих глаз с явлениями незначительной эпителиопатии. Зрачки округлой формы (OД=ОS), реакция на свет сохранена. Детали глазного дна не офтальмоскопируются. Учитывая развитие открытоугольной глаукомы, была рекомендована местная гипотензивная терапия в виде постоянных инстилляций глазных капель трусопта 2 раза в день и ежегодные контрольные осмотры 2-3 раза в год.

Совместное обследование с педиатром показало наличие у мальчика гирсутизма (на коже спины), непропорциональной низкорослости, макроцефалии (окружность головы - 52,2 см), грубых черт лица с выступающими лобными буграми, носа с запавшей переносицей и полуоткрытого рта (рис.), кифосколиоза, тугоподвижности суставов (объем пассивных движений ограничен), снижение слуха, монголоидных пятен на коже спины и ягодиц, короткой шеи. Со слов матери, навыки опрятности сформированы частично - днем контролирует мочеиспускание и дефекацию, а ночью необходимо его будить. Отмечена задержка психоречевого развития. Понимание речи, которая состоит из отдельных слов и слогов, в пределах только привычных бытовых понятий. Навыки самообслуживания сформированы очень слабо.

В заключение следует отметить, что раннее и неоднократное проведение у ребенка ФЗТ альдуразимом (в 2013, 2014 и 2015 гг.), которую он перенес хорошо, а также неоднократное сосудистое и нейротрофическое лечение по месту жительства, способствовало не только стабилизации, но и клиническому улучшению состояния мальчика. Последнее заключалось в сокращении размеров печени и селезенки, а также возможности самообслуживания.

Выводы

Выраженный клинический полиморфизм и редкая встречаемость обуславливают определенные трудности в ранней идентификации синдрома Гурлер-Шейе. Важным является настороженность детских врачей, в т.ч. и офтальмологов, в отношении наследственных болезней вообще и мукополисахаридоза, в частности. Своевременная диагностика необходима для направления таких детей к специалистам междисциплинарного центра, имеющим опыт специфического лечения, которое наиболее эффективно в ранней стадии заболевания - до развития необратимых изменений. Медико-генетическое консультирование семей позволит существенно сократить появление новых случаев этого тяжелого наследственного заболевания.