Funkcie angiotenzínu v ľudskom tele. Klinická farmakológia - Inhibítory syntézy angiotenzínu II a ďalšie pre arteriálnu hypertenziu Čo je to angiotenzín 1 a 2

Medzi hlavné faktory rozvoja ischemickej choroby a mŕtvice ako hlavných príčin úmrtnosti v Rusku patrí hypertenzia, ktorá sa vyznačuje zvýšením krvného tlaku nad 140/80 mm Hg. Liečba arteriálnej hypertenzie je dlhý, často celoživotný proces. V tejto situácii je potrebný kompetentný prístup k výberu antihypertenzívnej liečby, ktorý sa vyznačuje významnou antihypertenznou účinnosťou, pozitívnym účinkom na orgány vystavené škodlivým účinkom vysokého krvného tlaku, minimálnymi vedľajšími účinkami a pohodlnými spôsobmi aplikácie. Podľa súčasných odporúčaní je jednou z hlavných skupín liekov používaných pri liečbe arteriálnej hypertenzie blokátory receptora pre angiotenzín 2 ako jediný liek alebo v kombinácii s inými liekmi.

Ukázať všetko

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Blokátory receptorov angiotenzínu II (sartany) sú triedou antihypertenzív, ktorých mechanizmus účinku je založený na inhibícii aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) - hlavného hormonálneho regulátora krvného tlaku (TK) a objemu krvi v tele.

ARB inhibujú (inhibujú) receptory angiotenzínu typu 1, prostredníctvom ktorých sa vykonávajú negatívne účinky angiotenzínu II, a to:

• zvýšený krvný tlak v dôsledku vazokonstrikcie;
• zvýšené spätné vychytávanie iónov Na + v obličkových tubuloch;
• zvýšená produkcia aldosterónu, adrenalínu a renínu - hlavných vazokonstrikčných hormónov;
• stimulácia štrukturálnych zmien v cievnej stene a srdcovom svale;
• aktivácia činnosti sympatického (excitačného) nervového systému.

Nadmerná aktivita receptorov angiotenzínu 2 vedie k výskytu škodlivých, často život ohrozujúcich zmien vo vnútorných orgánoch (tabuľka 1).

Aktivita receptorov typu 1 angiotenzínu 2 vo vzťahu k vnútorným orgánom:

ARB, selektívne pôsobiace na 1. typ receptorov, znižujú vaskulárny tonus, zlepšujú diastolickú funkciu myokardu, stimulujú zníženie hypertrofie srdcového svalu a znižujú sekréciu hormónov aldosterón, norepinefrín, endotelín. ARB sú podobné svojimi vlastnosťami ako aktivita inej triedy antihypertenzív - inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE): oba lieky významne zlepšujú funkciu obličiek. Ak tieto lieky spôsobujú kašeľ, odporúča sa prechod z blokátorov angiotenzínu II na ACE inhibítory.



Metabolické účinky a klasifikácia

Blokátory angiotenzínových receptorov, najmä losartan, majú urikosurický účinok (podporujú vylučovanie kyseliny močovej v moči). Táto vlastnosť poskytuje ďalšie výhody kombinovanej liečby s tiazidovými diuretikami. Väčšina liekov na zozname ARB môže zvýšiť citlivosť periférnych tkanív na inzulín. Tento účinok je spôsobený sympatolytickým účinkom, zlepšenou funkciou endotelu a expanziou periférnych ciev.

Ukázalo sa tiež, že ARB pôsobia na špecifické receptory PPRAy, ktoré priamo zvyšujú citlivosť na inzulín na bunkovej úrovni a stimulujú protizápalovú odpoveď, znižujú triglyceridy a voľné mastné kyseliny. Moderný výskum preukázal možnosť prevencie rozvoja cukrovky 2. typu pri užívaní ARB.

Klasifikácia ARB:



Klinická farmakológia

Všetky lieky sú vysoko aktívne v krvi, majú dobrú biologickú dostupnosť a pri perorálnom užívaní majú dlhodobý účinok, preto sa odporúča ich užívanie jedenkrát denne. ARB sa prednostne vylučujú pečeňou a v menšej miere obličkami, čo umožňuje ich opatrné použitie pri zlyhaní obličiek. Pretože ARB majú podobnú aktivitu ako ACE inhibítory, blokátory angiotenzínu II by sa nemali predpisovať na stenózu oboch renálnych artérií. Eprosartan a telmisartan sú relatívne kontraindikované pri ochoreniach pečene a žlčových ciest, pretože viac ako 90% ich koncentrácie je eliminovaných pečeňou. Klinická farmakológia hlavného zoznamu liekov je uvedená v tabuľke 3.

Farmakokinetické parametre antagonistov receptora angiotenzínu II:



ARB ovplyvňujú neurohumorálne interakcie v tele vrátane hlavných regulačných systémov: RAAS a sympatoadrenálneho systému (SAS), ktoré sú zodpovedné za zvýšenie krvného tlaku, výskyt a progresiu kardiovaskulárnych patológií.



Indikácie a kontraindikácie

Hlavné indikácie pre vymenovanie blokátorov receptorov angiotenzínu:

• arteriálna hypertenzia;
• chronické srdcové zlyhanie (CHF funkčné triedy II - IV podľa klasifikácie New York Heart Association NYHA v kombináciách liekov, ak nie je možné použiť alebo neúčinné ACE inhibítory) pri komplexnej liečbe;
• zvýšenie percenta pacientov, ktorí mali akútny infarkt myokardu komplikovaný zlyhaním ľavej komory a / alebo systolickou dysfunkciou ľavej komory, so stabilnou hemodynamikou;
• zníženie pravdepodobnosti vzniku akútnych porúch cerebrálnej cirkulácie (mŕtvice) u pacientov s arteriálnou hypertenziou a hypertrofiou ľavej komory;
• nefroprotektívna funkcia u pacientov s diabetes mellitus 2. typu spojená s proteinúriou za účelom jej zníženia, ústupu renálnej patológie, zníženia rizika progresie chronického zlyhania obličiek do terminálneho štádia (prevencia hemodialýzy, pravdepodobnosť zvýšenia koncentrácie kreatinínu v sére).

Kontraindikácie pri používaní ARB: individuálna intolerancia, bilaterálna stenóza renálnych artérií alebo stenóza artérie jednej obličky, tehotenstvo, dojčenie.



Vedľajšie účinky

Výskum ukázal, že ARB majú najnižšie hlásené vedľajšie účinky. Na rozdiel od podobnej skupiny antihypertenzív, ACE inhibítorov, je pravdepodobnosť, že blokátory receptorov angiotenzínu II, spôsobiť kašeľ. Pri zvyšovaní dávok a v kombinácii s užívaním diuretík sa môžu vyvinúť reakcie z precitlivenosti, ortostatická hypotenzia.

V prípade podania ARB pacientom s chronickým zlyhaním obličiek alebo s nediagnostikovanou stenózou renálnych artérií môže dôjsť k hyperkaliémii, zvýšeniu kreatinínu a močoviny v krvi, čo si vyžaduje zníženie dávky lieku. Početné štúdie neodhalili údaje o zvýšenom riziku vzniku rakoviny pri dlhodobom používaní blokátorov receptorov angiotenzínu.

Farmakologické interakcie

Blokátory receptorov angiotenzínu II môžu vstupovať do farmakodynamických interakcií, ktoré menia prejav hypotenzného účinku a zvyšujú koncentráciu draslíka v krvnom sére v kombinácii s diuretikami šetriacimi draslík a liekmi šetriacimi draslík. Farmakokinetické interakcie sú tiež možné s warfarínom a digoxínom (tabuľka 4).

Liekové interakcie s blokátormi receptorov angiotenzínu II:

Interagujúca droga	Antagonisty receptora angiotenzínu II	Výsledok interakcie
Alkohol	Losartan, Valsartan, Eprosartan
Antihypertenzíva, diuretiká	Všetko	Posilnenie hypotenzného účinku
Nesteroidné protizápalové lieky, estrogény, sympatomimetiká	Všetko	Oslabenie hypotenzného účinku
Draslík šetriace diuretiká, lieky obsahujúce draslík	Všetko	Hyperkaliémia
Warfarín	Valsartan, Telmesartan	Zníženie maximálnej koncentrácie v krvi, zvýšenie protrombínového času
Digoxín	Telmisartan	Zvýšenie maximálnej koncentrácie v krvi

Zoznam liekov a ich obchodné názvy

V súčasnosti v trhovej ekonomike existuje značný počet značiek liekov obsahujúcich rovnakú účinnú látku. Pri výbere vhodného lieku je nevyhnutné konzultovať s odborníkom.



Zoznam najviac vymenovaných ARB a ich obchodných mien:

Účinná látka	Obchodné názvy (výrobná spoločnosť)	Vlastnosti lieku
Valsartan	Valz (Actavis Group hf.), Valsakor (KRKA), Valsartan-NW (North Star), Diovan (Novartis Pharma)	Používa sa u pacientov po akútnom porušení koronárneho prietoku krvi (infarkt myokardu). Ak je to potrebné na vedenie vozidla, mali by ste ich používať opatrne, pretože by to mohlo zhoršiť koncentráciu
Irbesartan	Aprovel (Sanofi Clear ESNS), Irsar (Kanonpharma production CJSC)	Neodporúča sa používať u pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom, v prípade vysokých štádií chronického zlyhania obličiek, u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transplantáciu obličky.
Kandesartan	Angiakand (Kanonpharma production CJSC), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX CJSC)	Počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a zvýšená únava. Toto je potrebné vziať do úvahy pred začatím práce so strojmi alebo vedením vozidla.
Losartan	Lorista (Krka-Rus), Vazotens (CNViTi PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva a.s)	Najčastejšie predpísané. Má ďalší urikosurický účinok. Môže sa odporučiť v kombinovanej liečbe dny
Telmisartan	Telsartan (Dr. Reddy), Mikardis (Boehringer Ingelheim Pharma)	Spoľahlivo zabraňuje rozvoju akútnych porúch cerebrálneho obehu a akútnych porúch koronárneho prietoku krvi (infarkt myokardu), má výrazný nefroprotektívny účinok

Pred začatím používania takýchto liekov je nevyhnutné konzultovať s lekárom.

Ktorý sa prevádza z jeho prekurzora séra globulínu syntetizovaného v pečeni. Angiotenzín je nevyhnutný pre hormonálny systém renín-angiotenzín, systém, ktorý riadi objem krvi a tlak v ľudskom tele.

Látka angiotensinogén patrí do triedy globulínov, skladá sa z viac ako 400. Jeho tvorba a uvoľňovanie do krvi je neustále produkované pečeňou. Hladina angiotenzínu sa môže zvýšiť pod vplyvom angiotenzínu II, hormónu štítnej žľazy, estrogénu, plazmatických kortikosteroidov. Keď poklesne krvný tlak, pôsobí ako stimulačný faktor pre produkciu renínu a uvoľňuje ho do krvi. Tento proces spúšťa syntézu angiotenzínu.

Angiotenzín I a angiotenzín II

Pod vplyvom renín z angiotenzinogénu vzniká nasledujúca látka - angiotenzín I... Táto látka nevykazuje žiadnu biologickú aktivitu, jej hlavnou úlohou je byť predchodcom angiotenzín II... Posledný hormón je už aktívny: zaisťuje syntézu aldosterónu, sťahuje cievy. Tento systém je cieľom liekov, ktoré znižujú, ako aj mnohých inhibičných látok, ktoré znižujú koncentráciu angiotenzínu II.

Úloha angiotenzínu v tele

Táto látka je silná vazokonstriktor ... To znamená, že tiež zužuje tepny, čo následne vedie k zvýšeniu krvného tlaku. Táto aktivita je zabezpečená vďaka chemickým väzbám, ktoré sa tvoria pri interakcii hormónu so špeciálnym receptorom. Tiež medzi funkcie súvisiace s kardiovaskulárnym systémom, agregácia krvné doštičky, regulácia adhézie a protrombotický účinok. Tento hormón je zodpovedný za tie, ktoré vznikajú v našom tele. Spôsobuje zvýšenie sekrécie v neurosekrečných bunkách v takej časti mozgu, ako je hypotalamus, ako aj sekréciu adrenokortikotropného hormónu v hypofýza... To má za následok rýchle uvoľnenie norepinefrínu. Hormón aldosterón , vylučovaný nadobličkami, sa uvoľňuje do krvi práve vďaka angiotenzínu. Hrá dôležitú úlohu pri udržiavaní rovnováhy elektrolytov a vody, hemodynamike obličiek. Retencia sodíka v tejto látke je spôsobená jej schopnosťou pôsobiť na proximálne tubuly. Všeobecne je schopný katalyzovať reakciu glomerulárnej filtrácie zvyšovaním renálneho tlaku a sťahom renálnych eferentných arteriol.

Na stanovenie hladiny tohto hormónu v krvi sa ako každý iný hormón robí bežný krvný test. Jeho nadbytok môže naznačovať zvýšenú koncentráciu estrogén pozorované pri použití orálne antikoncepčné pilulky a počas, po binefrektómii, môže byť Itsenko-Cushingova choroba príznakom choroby. Znížená hladina angiotenzínu sa pozoruje pri nedostatku glukokortikoidov, napríklad pri ochoreniach pečene, Addisonovej chorobe.

Tangiotensin je hormón produkovaný obličkami, ktorý pôsobí na zúženie krvných ciev. Pri zvýšenej koncentrácii môže stúpať krvný tlak. V takom prípade budú účinné lieky, ktoré blokujú pôsobenie hormónu.

Všeobecné informácie

Blokátory angiotenzínových receptorov (ARB) sú novou triedou liekov, ktoré regulujú a normalizujú krvný tlak. Nie sú horšie z hľadiska účinnosti ako lieky s podobným spektrom účinku, ale na rozdiel od nich majú jedno nespochybniteľné plus - prakticky nemajú žiadne vedľajšie účinky.

Z pozitívnych vlastností liekov možno tiež poznamenať, že majú priaznivý vplyv na prognózu pacienta trpiaceho hypertenziou, sú schopné chrániť mozog, obličky a srdce pred poškodením.

Najbežnejšie skupiny liekov sú:

• sartany;
• antagonisty receptora angiotenzínu;
• blokátory receptorov angiotenzínu.

Výskum týchto liekov je v súčasnosti stále iba v počiatočnej fáze a bude pokračovať najmenej ďalšie 4 roky. Existujú určité kontraindikácie pre použitie blokátorov receptorov angiotenzínu 2.

Používanie liekov je neprijateľné počas tehotenstva a počas laktácie, s hyperkaliémiou, ako aj u pacientov so závažným zlyhaním obličiek a bilaterálnou stenózou renálnych artérií. Nepoužívajte tieto lieky pre deti.

Klasifikácia liekov

Podľa ich chemických zložiek je možné blokátory angiotenzínových receptorov rozdeliť do 4 skupín:

• Telmisartan. Nebifenylový derivát tetrazolu.
• Eprosartan. Non-bifenyl nettetrazol.
• Valsartan. Necyklická zlúčenina.
• Losartan, kandesartan, Irbesartan. Táto skupina patrí k derivátom bifenyl tetrazolu.

Existuje veľa obchodných mien pre sartany. Niektoré z nich sú uvedené v tabuľke:

Ako fungujú blokátory?

V čase, keď sa krvný tlak začína znižovať v obličkách, sa renín produkuje na pozadí hypoxie (nedostatok kyslíka). Ovplyvňuje neaktívny angiotenzinogén, ktorý sa transformuje na angiotenzín 1. Pôsobí na neho enzým konvertujúci angiotenzín, ktorý sa premieňa na angiotenzín 2.

Väzbou na receptory angiotenzín 2 dramaticky zvyšuje krvný tlak. ARA pôsobia na tieto receptory, a preto tlak klesá.

Blokátory angiotenzínových receptorov bojujú nielen s hypertenziou, ale majú aj nasledujúci účinok:

• zníženie hypertrofie ľavej komory;
• zníženie komorovej arytmie;
• zníženie inzulínovej rezistencie;
• zlepšená diastolická funkcia;
• zníženie mikroalbuminúrie (vylučovanie bielkovín močom);
• zlepšenie funkcie obličiek u pacientov s diabetickou nefropatiou;
• zlepšený krvný obeh (s chronickým srdcovým zlyhaním).

Sartany sa môžu použiť na prevenciu štrukturálnych zmien v obličkových a srdcových tkanivách, ako aj na aterosklerózu.

Okrem toho ARA môže obsahovať aktívne metabolity. V niektorých liekoch aktívne metabolity vydržia dlhšie ako samotné lieky.

Indikácie pre použitie

Použitie blokátorov receptorov angiotenzínu 2 sa odporúča u pacientov s nasledujúcimi patologickými stavmi:

• Arteriálna hypertenzia. Esenciálna hypertenzia je hlavnou indikáciou pre použitie sartanov. Antagonisty receptora angiotenzínu sú pacientmi dobre tolerované a je možné ich porovnať s placebom. Prakticky nespôsobujú nekontrolovanú hypotenziu. Tiež tieto lieky, na rozdiel od betablokátorov, neovplyvňujú metabolické procesy a sexuálne funkcie, nedochádza k arytmogénnemu účinku. V porovnaní s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín ARB prakticky nespôsobujú kašeľ a angioedém, nezvyšujú koncentráciu draslíka v krvi. Blokátory receptorov angiotenzínu u pacientov zriedkavo indukujú liekovú toleranciu. Maximálny a trvalý účinok užívania lieku sa pozoruje po dvoch až štyroch týždňoch.
• Poškodenie obličiek (nefropatia). Táto patológia je komplikáciou hypertenzie a / alebo diabetes mellitus. Zlepšenie prognózy je ovplyvnené poklesom vylučovaného proteínu močom, ktorý spomaľuje vývoj zlyhania obličiek. Posledné štúdie ukázali, že ARA chráni bielkoviny v moči (vylučovanie bielkovín močom) ochranou obličiek, ale tieto výsledky ešte nie sú úplne preukázané.
• Zástava srdca. Vývoj tejto patológie je spôsobený činnosťou. Na samom začiatku ochorenia zlepšuje činnosť srdca, vykonáva kompenzačnú funkciu. Počas vývoja ochorenia dochádza k remodelácii myokardu, čo v konečnom dôsledku vedie k jeho dysfunkcii. Liečba blokátormi angiotenzínových receptorov pri srdcovom zlyhaní je spôsobená skutočnosťou, že sú schopné selektívne potlačiť aktivitu systému renín-angiotenzín-aldosterón.

Okrem toho medzi indikácie na použitie blokátorov receptorov angiotenzínu patria tieto ochorenia:

• infarkt myokardu;
• diabetická nefropatia;
• metabolický syndróm;
• fibrilácia predsiení;
• neznášanlivosť na ACE inhibítory.

Ďalšie účinky

Medzi účinkami blokátorov receptorov angiotenzínu 2 je tiež znížená hladina lipoproteínového cholesterolu s nízkou hustotou a celkového cholesterolu, ktorá zlepšuje metabolizmus lipidov. Tieto lieky tiež znižujú hladinu kyseliny močovej v krvi.

Sartany majú nasledujúce ďalšie klinické účinky:

• arytmický účinok;
• ochrana buniek nervového systému;
• metabolické účinky.

Vedľajšie účinky užívania blokátorov

Blokátory receptorov angiotenzínu 2 sú pacientovým telom dobre tolerované. Tieto lieky v zásade nemajú špecifické vedľajšie účinky, na rozdiel od iných skupín liekov s podobným účinkom, môžu však rovnako ako akékoľvek iné lieky vyvolávať alergické reakcie.

Z niekoľkých vedľajších účinkov možno spomenúť nasledujúce:

• závraty;
• bolesť hlavy;
• nespavosť;
• bolesť brucha;
• nevoľnosť;
• zvracanie;
• zápcha.

V zriedkavých prípadoch môže pacient pozorovať také poruchy:

• bolestivosť svalov;
• bolesť kĺbov;
• zvýšená telesná teplota;
• prejav príznakov ARVI (nádcha, kašeľ, bolesť hrdla).

Niekedy sa vyskytujú vedľajšie účinky z genitourinárneho a kardiovaskulárneho systému.

Funkcie aplikácie

Spravidla sa lieky, ktoré blokujú receptory angiotenzínu, vyrábajú vo forme tabliet, ktoré sa môžu piť bez ohľadu na príjem potravy. Maximálna stabilná koncentrácia liečiva sa dosiahne po dvoch týždňoch pravidelného podávania. Doba vylučovania z tela je najmenej 9 hodín.

Blokátory angiotenzínu 2 sa môžu líšiť svojim spektrom účinku.

Vlastnosti užívania losartanu

Priebeh liečby hypertenzie je 3 týždne alebo viac, v závislosti od individuálnych charakteristík.

Okrem toho tento liek znižuje koncentráciu kyseliny močovej v krvi a odstraňuje sodíkovú vodu z tela. Dávkovanie upravuje ošetrujúci lekár na základe nasledujúcich ukazovateľov:

• Kombinovaná liečba zahŕňajúca použitie tohto lieku s diuretikami zahŕňa použitie nie viac ako 25 mg. za deň.
• V prípade vedľajších účinkov, ako sú bolesti hlavy, závraty, zníženie krvného tlaku, sa má dávka lieku znížiť.
• U pacientov s hepatálnou a renálnou insuficienciou je liek predpísaný s opatrnosťou a v malých dávkach.

Kontraindikácie pri užívaní Valsartanu

Liečivo pôsobí iba na receptory AT-1 a blokuje ich. Účinok jednej dávky sa dosiahne po 2 hodinách. Predpisuje ho iba ošetrujúci lekár, pretože existuje riziko, že liek môže poškodiť.

Pri používaní lieku u pacientov, ktorí majú nasledujúce patológie, je potrebná opatrnosť:

• Obštrukcia žlčovodov. Liek sa vylučuje z tela žlčou, preto sa použitie valsartanu neodporúča u pacientov, ktorí majú poruchy v práci tohto orgánu.
• Renovaskulárna hypertenzia. U pacientov s touto diagnózou je nevyhnutné sledovanie hladín močoviny v sére, ako aj kreatinínu.
• Nerovnováha metabolizmu voda-soľ. V takom prípade je náprava tohto porušenia povinná.

Dôležité! Pri používaní Valsartanu sa u pacienta môžu vyskytnúť príznaky ako kašeľ, opuch, hnačka, nespavosť, znížená sexuálna funkcia. Počas užívania lieku existuje riziko vzniku rôznych vírusových infekcií.

Liek sa má užívať opatrne počas práce, ktorá si vyžaduje maximálnu koncentráciu pozornosti.

Predpisovanie ibersartanu

Účinok drogy je zameraný na:

• zníženie zaťaženia srdca;
• eliminácia vazokonstrikčného účinku angiotenzínu 2;
• pokles.

Účinok užívania tohto lieku sa dosiahne po 3 hodinách. Po ukončení liečby Ibersartanom sa krvný tlak systematicky vracia na pôvodnú hodnotu.

Ibersartan nebráni rozvoju aterosklerózy, na rozdiel od väčšiny antagonistov receptora angiotenzínu, pretože neovplyvňuje metabolizmus lipidov.

Dôležité! Liek predpokladá denný príjem súčasne. Ak zmeškáte schôdzku, zdvojnásobenie dávky sa dôrazne neodporúča.

Nežiaduce reakcie pri užívaní Ibersartanu:

• bolesť hlavy;
• nevoľnosť;
• závraty;
• slabosť.

Účinnosť Eprosartanu

Pri liečbe hypertenzie má mierny a pretrvávajúci účinok po celý deň. Keď prestanete užívať, nie sú pozorované náhle tlakové rázy. Eprosartan sa predpisuje dokonca aj pri cukrovke, pretože neovplyvňuje hladinu cukru v krvi. Liek môžu užívať aj pacienti s poškodením funkcie obličiek.

Eprosartan má nasledujúce vedľajšie účinky:

• kašeľ;
• výtok z nosa;
• závraty;
• bolesť hlavy;
• hnačka;
• bolesť v hrudi;
• dýchavičnosť.

Nežiaduce reakcie sú zvyčajne krátkodobé a nevyžadujú úpravu dávky ani úplné vysadenie lieku.

Vlastnosti užívania telmisartanu

Najmocnejšia droga medzi sartanmi. Vytláča angiotenzín 2 zo spojenia s receptormi AT-1. Môže byť predpísaný pacientom s poškodenou funkciou obličiek, zatiaľ čo dávkovanie sa nemení. V niektorých prípadoch však môže spôsobiť hypotenziu aj v malých dávkach.

Telmisartan je kontraindikovaný u pacientov s nasledujúcimi poruchami:

• primárny aldosteronizmus;
• závažné porušenie funkcie pečene a obličiek.

Nepredpisujte liek počas tehotenstva a laktácie, rovnako ako u detí a dospievajúcich.

Medzi vedľajšie účinky užívania telmisartanu patria:

• dyspepsia;
• hnačka;
• angioneurotický edém;
• bolesť chrbta;
• bolesť svalov;
• vývoj infekčných chorôb.

Telmisartan patrí do skupiny liekov, ktoré pôsobia akumuláciou. Maximálny účinok aplikácie je možné dosiahnuť po mesiaci pravidelného užívania lieku. Preto je dôležité, aby ste si v prvých týždňoch prijatia sami neupravovali dávkovanie.

Napriek skutočnosti, že lieky, ktoré blokujú receptory angiotenzínu, majú minimum kontraindikácií a vedľajších účinkov, malo by sa brať s opatrnosťou, pretože tieto lieky sú stále predmetom štúdia. Správnu dávku na liečbu vysokého krvného tlaku u pacienta môže predpísať výlučne ošetrujúci lekár, pretože samoliečba môže mať nežiaduce následky.

Strana 38 z 102

Inhibítory syntézy angiotenzínu II

Toto je nová skupina liekov, ktoré sa podieľajú na metabolizme systému aldosterón-angiotenzín-renín.
Kaptopril (kapotén) inhibuje enzým, ktorý premieňa neaktívny angiotenzín I na aktívny presorický angiotenzín II a ničí vazodepresor bradykinín (schéma 11). Kaptopril znižuje krvný tlak na akejkoľvek počiatočnej úrovni renínu, ale vo väčšej miere pri zvýšenej, čo umožňuje používať liek na renovaskulárnu hypertenziu. Kaptopril zvyšuje srdcový výdaj, znižuje end-diastolický tlak ľavej komory a znižuje vaskulárny odpor. Antihypertenzný účinok je zosilnený podávaním diuretík.

Schéma 11

Kaptopril sa rýchlo vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Príjem potravy znižuje jeho biologickú dostupnosť o 35-40%. Iba 25 - 30% liečiva sa viaže na plazmatické bielkoviny. Jeho maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne do 1 hodiny Polčas rozpadu kaptoprilu je 4 hodiny, 50% dávky liečiva sa vylučuje obličkami v nezmenenej podobe. Kaptopril sa nehromadí v tele.
Liečivo sa podáva perorálne, pričom sa začína dávkou 25 mg dvakrát denne. Ak je to potrebné, dávka sa zvýši na 50 mg 2-4 krát denne. Maximálna denná dávka kaptoprilu je 450 mg / deň a pri ťažkej hypertenzii - 300 - 600 mg / deň.
Najbežnejšími vedľajšími účinkami sú kožné vyrážky a porucha chuti. Po ukončení liečby tieto príznaky zmiznú.
Enalaprilmalát tiež znižuje aktivitu angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, hladinu renínu a angiotenzínu II v krvnej plazme.
Enalaprilmalát, keď sa užíva perorálne, sa hydrolyzuje a premieňa na enalaprilát. Jeho biologická dostupnosť je asi 40%. Po perorálnom podaní zdravým pacientom a pacientom s arteriálnou hypertenziou sa liečivo zistí v krvi po 1 hodine a koncentrácia dosiahne maximum po 3–4 hodinách. V krvi sa enalaprilmalát viaže na proteíny o 50%, vylučuje sa močom, jeho renálny klírens je 150 ± 44 ml / min. ... Eliminácia enalaprilu z tela sa spomaľuje s poklesom glomerulárnej filtrácie.
Liek je predpísaný na arteriálnu hypertenziu, hlavne renovaskulárneho pôvodu, a srdcové zlyhanie v dávke 1-2 mg 3-4 krát denne. Vedľajšie účinky sú veľmi zriedkavé.

Iné antihypertenzíva

Lieky blokujúce gangliony

Tieto prostriedky blokujú súčasne sympatické aj parasympatické uzliny. V súvislosti s blokádou parasympatických uzlín sa môže vyskytnúť paralytický ileus, paréza žlčníka, poruchy akomodácie očí a impotencia. Preto sa tieto lieky takmer nikdy nepoužívajú dlho, ale iba parenterálne v akútnych situáciách - hypertenzných krízach. Sú kontraindikované pri akútnom infarkte myokardu, trombóze mozgových tepien, feochromocytóme.
Medzi lieky blokujúce ganglio patria pentamín, arfonáda a benzohexónium.
Benzohexonium (hexonium) je H-anticholinergný blokátor sympatických a parasympatických ganglií. Hypotenzívny účinok benzohexónia sa vysvetľuje potlačením sympatických ganglií, čo má za následok expanziu arteriálnych a venóznych ciev. Blokáda parasympatických ganglií spôsobuje inhibíciu motility tráviaceho traktu, inhibíciu sekrécie žalúdočných a slinných žliaz, čo určuje hlavné nežiaduce účinky lieku.
Benzohexonium znižuje tonus arteriol a znižuje celkovú periférnu rezistenciu. Venózny tonus a venózny tlak významne klesajú, rovnako ako tlak v pľúcnej tepne a pravej komore. V dôsledku usadzovania krvi v rozšírených žilách brušnej dutiny a končatín sa hmotnosť cirkulujúcej krvi rýchlo znižuje, preto sa počas prvých 2 hodín po podaní lieku pozoruje ortostatická hypotenzia. Zníženie venózneho návratu krvi vedie k zaťaženiu srdca, zlepšeniu kontraktilnej funkcie myokardu, čo je sprevádzané zvýšením srdcového výdaja. Benzohexonium má sedatívny účinok na centrálny nervový systém, inhibuje funkčný stav sympaticko-nadobličkového systému, inhibuje funkciu štítnej žľazy a zvyšuje citlivosť na inzulín u pacientov s diabetes mellitus.

Benzohexonium sa vstrekuje intramuskulárne alebo subkutánne do 0,5-1 ml 2,5% roztoku (12,5-25 mg). Jedna dávka nemá prekročiť 100 mg a denná dávka 400 mg. Na lieku sa vyvinie závislosť.
Liek je indikovaný na hypertenzné krízy sprevádzané zlyhaním ľavej komory, retinopatiou, encefalopatiou alebo mozgovým krvácaním.
Pentamín je liek blokujúci gangliá, ktorého mechanizmus účinku a farmakodynamika sú rovnaké ako u benzohexónia.
Pentamin je predpísaný na intravenózne pomalé podávanie v dávke 0,2-0,5-0,75 ml 5% roztoku zriedeného v 20 ml izotonického roztoku chloridu sodného alebo 5% roztoku glukózy. Intramuskulárne sa vstrekne 0,3-0,5-1 ml 5% roztoku pentamínu. Krvný tlak klesá v priebehu 5-15 minút s maximálnym účinkom po 30 minútach, účinok trvá 4 hodiny, niekedy až 12 hodín.

Arfonad (trimetafán gáforsulfonát) je rýchlo pôsobiaci blokátor ganglií.
Arfonad sa používa vo forme 0,1% roztoku na intravenóznu kvapkovú infúziu (500 mg arfonády na 500 ml 5% roztoku glukózy). Rýchlosť podávania lieku je regulovaná úrovňou krvného tlaku. Jeho pôsobenie začína o 1 - 2 minúty, maximum dosahuje za 5 minút a končí 10 minút po ukončení podávania.
Liek je indikovaný na urgentné zníženie krvného tlaku pri akútnej hypertenznej encefalopatii, mozgovom edéme, disekujúcej aneuryzme aorty.
Aminazín (chlórpromazín) je fenotiazidový derivát, ktorý patrí do skupiny neuroleptík (veľkých trankvilizérov).
Hypotenzívny účinok lieku je spôsobený a-adrenergným blokujúcim účinkom. V mechanizme hypotenzie sú dôležité aj ďalšie účinky chlórpromazínu: inhibícia centier hypotalamu a spazmolytické vlastnosti. Aminazín je silné sedatívum, znižuje psychomotorické vzrušenie, má antiemetický účinok, potencuje účinok hypnotík, liekov, analgetík a lokálnych anestetík a tiež znižuje kapilárnu permeabilitu, má slabý antihistaminický účinok.
Hypotenzívny účinok chlórpromazínu je často sprevádzaný reflexnou tachykardiou. Pri dlhodobom používaní sa na ňom rozvinie závislosť. To platí pre sedatívne, hypotenzné a niektoré ďalšie účinky, ale nie antipsychotické.
Aminazín sa zle vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Trvanie účinku po jednej injekcii je asi 6 hodín.V tele prechádza významná časť chlórpromazínu biotransformáciou. Samotný liek a rôzne produkty jeho premeny sa vylučujú obličkami a črevami. Ich vylučovanie je pomalé, mnoho dní.
Na liečbu hypertenznej krízy sa intravenózne alebo prúdom vstrekuje 1 ml 2,5% roztoku chlórpromazínu v 20 ml 5% roztoku glukózy. Pri injekčnom podaní lieku je potrebné vziať do úvahy dráždivé vlastnosti] aminazínu: intravenózne podanie môže poškodiť endotel a intramuskulárne podanie môže spôsobiť bolestivé infiltráty. Aby sa zabránilo týmto javom, roztoky chlórpromazínu sa zriedia roztokmi novokaínu, glukózy a izotonického roztoku chloridu sodného.
Medzi vedľajšie účinky liečby chlórpromazínom patrí hypotenzia, alergické reakcie na koži a slizniciach, opuch tváre a končatín. Sú známe prípady žltačky, agranulocytózy, pigmentácie kože, parkinsonizmu.
Liek je indikovaný pri hypertenznej kríze na zmiernenie nepokoja a dávivých reflexov.
Aminazín je kontraindikovaný pri cirhóze pečene, hepatitíde, hemolytickej žltačke, zápale obličiek, dysfunkcii krvotvorných orgánov, progresívnych systémových ochoreniach mozgu a miechy, dekompenzovaných srdcových ochoreniach, tromboembolických ochoreniach. Je nemožné predpísať chlórpromazín osobám, ktoré sú v kóme, a to ani v prípadoch spojených s užívaním barbiturátov, alkoholu, drog, ako aj na účely vzrušenia pri akútnych poraneniach mozgu.
Síran horečnatý je myotropické spazmolytikum. Hypotenzívny účinok lieku je spojený s priamym rozšírením hladkého svalstva krvných ciev. Ak je navyše podávaný parenterálne, má upokojujúci účinok na centrálny nervový systém. V závislosti od dávky síranu horečnatého možno pozorovať sedatívne, antikonvulzívne, hypnotické alebo narkotické účinky. Vo veľkých dávkach liek znižuje excitabilitu dýchacieho centra a môže spôsobiť ochrnutie dýchania. Liečivo sa zle vstrebáva z gastrointestinálneho traktu, preto sa pri perorálnom podaní hypotenzný účinok neprejavuje. Síran horečnatý sa vylučuje obličkami; v procese jeho vylučovania je zaznamenaný nárast diurézy.
Pri hypertenzných krízach sa pomaly intramuskulárne alebo intravenózne injektuje 10-20 ml 20 - 25% roztoku síranu horečnatého. Vzhľadom na hypotenzívny a antikonvulzívny účinok lieku je predpísaný pre eklampsiu a encefalopatiu.
V prípade predávkovania síranom horečnatým je možná paralýza dýchania (ako antidotum sa používajú vápenaté soli, napríklad 5 - 10 ml 10% roztoku chloridu vápenatého). Vo veľkých dávkach môže mať liek kurariformný účinok (potlačenie neuromuskulárneho prenosu excitácie).
Dibazol je myotropické spazmolytikum. Má spazmolytický účinok na orgány hladkého svalstva. Poskytuje hypotenzný účinok rozširovaním periférnych ciev a znižovaním srdcového výdaja. Hypotenzná aktivita dibazolu je veľmi mierna a jej účinok je krátkodobý.
Pri hypertenzných krízach (hlavne s hypo- alebo eukinetickým typom krvného obehu) sa dibazol predpisuje intravenózne, 6 ml 1% roztoku alebo 6-12 ml 0,5% roztoku. Liek je pacientmi dobre tolerovaný.

Antagonisty vápnika

V posledných rokoch sa pozornosť venovala schopnosti nifedipínu, verapamilu a diltiazemu znižovať periférnu rezistenciu, ktorá je spojená so znížením vstupu Ca ++ do buniek hladkého svalstva ciev. Antagonisti Ca ++ si preto našli uplatnenie pri liečbe závažnej hypertenzie u osôb s nízkou aktivitou renínu v krvi a v starobe (kvôli kardioprotektívnemu účinku). Na liečbu sa nifedipín používa v dávke 20 - 60 mg / deň, často v kombinácii s dopegitom alebo B-blokátormi alebo verapamilom v dávke 320 mg / deň. Diltiazem je predpísaný v dávke 90 - 180 mg / deň.

Priekopnícky výskum Page, Helmera a Braun-Menendeza v 30. rokoch 20. storočia ukázal, že renín je enzým, ktorý štiepi α2-globulín (angiotensinogén) za vzniku dekapeptidu (angiotenzín I). Posledne menovaný je potom štiepený angiotenzín-konvertujúcim enzýmom (ACE) za vzniku oktapeptidu (angiotenzín II), ktorý má silnú vazokonstrikčnú aktivitu. V rovnakých rokoch zistil Goldblatt, že zníženie prietoku krvi v obličkách pokusných zvierat vedie k zvýšeniu krvného tlaku. V budúcnosti tieto dve skutočnosti navzájom súviseli: zníženie prietoku krvi v obličkách stimuluje renín-angiotenzínový systém, čo vedie k zvýšeniu krvného tlaku. Táto schéma predstavuje základ moderných koncepcií regulácie krvného tlaku.

Renin

Bunky hladkého svalstva v mieste vstupu vynášajúcej arterioly do renálneho glomerulu („juxtaglomerulárne“) majú sekrečnú funkciu; produkujú a vylučujú renín, proteolytický enzým s molekulovou hmotnosťou asi 40 000. K juxtaglomerulárnym bunkám susedia špecializované bunky hrubého vzostupného kolena Henleovej slučky, ktoré sa nachádzajú v mozgovej kôre. Táto oblasť nefrónu sa nazýva husté miesto. Juxtaglomerulárne bunky a hustá škvrna spolu tvoria juxtaglomerulárny aparát a ich interakcia hrá rozhodujúcu úlohu pri regulácii sekrécie renínu.
Syntéza renínu zahrnuje množstvo krokov počnúc transláciou renínovej mRNA do preprorenínu. N-terminálna sekvencia preprorenínu (z 23 aminokyselinových zvyškov) smeruje proteín do endoplazmatického retikula, kde sa štiepi za vzniku prorenínu. Prorenín je glykozylovaný v Golgiho aparáte a je buď priamo neregulovaným spôsobom vylučovaný do krvi, alebo je balený do sekrečných granúl, kde sa prevádza na aktívny renín. Aj keď prorenín predstavuje až 50 - 90% celkového množstva renínu v krvi, jeho fyziologická úloha zostáva nejasná. Mimo obličiek sa prakticky nemení na renín. Pri mikroangiopatických komplikáciách diabetes mellitus 1. typu sa hladina prorenínu v plazme mierne zvyšuje.

Uvoľňovanie renínu zo sekrečných granúl do krvi je riadené tromi hlavnými mechanizmami:

1. baroreceptory stien nosných arteriol, ktoré sú stimulované znížením perfúzneho tlaku; tento účinok je pravdepodobne sprostredkovaný lokálnou produkciou prostaglandínov;
2. receptory srdca a veľkých tepien, ktoré aktivujú sympatický nervový systém, čo vedie k zvýšeniu hladiny katecholamínov v krvi a k \u200b\u200bpriamej nervovej stimulácii juxtaglomerulárnych buniek (prostredníctvom β 1 -adrenergných receptorov);
3. bunky hustej škvrny, ktoré sú stimulované poklesom koncentrácie iónov Na + a CG v tubulárnej tekutine vstupujúcej do tohto segmentu nefrónu. Hlavným sprostredkovateľom tohto účinku sú zjavne ióny SG.

Keď je renín v krvi, štiepi dekapeptid angiotenzín I z N-koncovej sekvencie angiotenzinogénu. Potom sa angiotenzín I pôsobením ACE prevedie na oktapeptid angiotenzín II. Koncentrácia ACE je najvyššia v pľúcach. Je tiež prítomný na luminálnej membráne vaskulárnych endotelových buniek, v obličkových glomeruloch, mozgu a ďalších orgánoch. Rôzne angiotensinázy, lokalizované vo väčšine tkanív, rýchlo odbúravajú angiotenzín II a jeho plazmatický polčas je menej ako 1 minúta.

Angiotensinogen

Angiotensinogén (renínový substrát) je α2-globulín vylučovaný pečeňou. Koncentrácia tohto proteínu (molekulová hmotnosť asi 60 000) v ľudskej plazme je 1 mmol / l. Normálne je koncentrácia angiotensinogénu pod Vmax reakcie katalyzovanej renínom. Preto by sa so zvýšením koncentrácie angiotensinogénu malo zvyšovať množstvo angiotenzínu tvoreného pri rovnakej hladine renínu v plazme. Pri hypertenzii je zvýšený obsah angiotenzinogénu v plazme a toto ochorenie je zjavne spojené s variantom alely génu pre angiotenzinogén. Glukokortikoidy a estrogény stimulujú produkciu angiotenzinogénu v pečeni, čo vedie k zvýšeniu krvného tlaku pri užívaní perorálnych kontraceptív obsahujúcich estrogény.
So znížením obsahu Na + v tele, sprevádzaným zvýšením hladiny renínu v plazme, sa prudko zvyšuje rýchlosť metabolizmu angiotenzínu. Pretože koncentrácia jeho degradačných produktov sa za takýchto podmienok nemení, je toto zvýšenie zjavne kompenzované zvýšenou produkciou angiotenzogénu v pečeni. Mechanizmus tohto zvýšenia zostáva nejasný, aj keď je známe, že angiotenzín II stimuluje produkciu angiotenzinogénu.

Enzým konvertujúci angiotenzín

ACE (dipeptidylkarboxypeptidáza) je glykoproteín s molekulovou hmotnosťou 130 000 - 1 60000, ktorý štiepi dipeptidy z mnohých substrátov. Okrem angiotenzínu I zahŕňajú tieto substráty bradykinín, enkefalíny a látku P. Inhibítory ACE sa často používajú na prevenciu tvorby angiotenzínu II v krvi, a tým na blokovanie jeho účinkov. Pretože ACE pôsobí na rôzne substráty, výsledky inhibície tohto enzýmu nie sú vždy obmedzené na zmeny aktivity renín-angiotenzínového systému. Pri hypotenzívnom účinku ACE inhibítorov môže skutočne hrať úlohu zvýšenie hladiny kinínov, ktoré podporuje uvoľňovanie oxidu dusnatého z vaskulárneho endotelu. Antagonisty bradykinínu oslabujú hypotenzívny účinok ACE inhibítorov. Zvýšenie hladiny kinínov môže tiež sprostredkovať ďalší účinok ACE inhibítorov, a to zvýšenie citlivosti tkanív na inzulín a zníženie hladín glukózy v krvi u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Akumulácia kinínu môže byť základom dvoch z najdôležitejších vedľajších účinkov ACE inhibítorov: kašľa, angioedému a anafylaxie.
Okrem ACE môžu serínové proteázy nazývané chymaty tiež prevádzať angiotenzín I na angiotenzín II. Tieto enzýmy sa nachádzajú v rôznych tkanivách; ich aktivita je obzvlášť vysoká v srdcových komorách. Existuje teda aj mechanizmus nezávislý od ACE na tvorbu angiotenzínu II.

Angiotenzín II

Rovnako ako iné peptidové hormóny, aj angiotenzín II sa viaže na receptory umiestnené na plazmatickej membráne cieľových buniek. Boli opísané dve triedy receptorov angiotenzínu II - AT1 a AT2; ich mRNA sú izolované a klonované. Takmer všetky známe kardiovaskulárne, obličkové a nadobličkové účinky angiotenzínu II sa realizujú prostredníctvom receptorov AT1, zatiaľ čo receptory AT2 môžu sprostredkovať účinok tohto peptidu na diferenciáciu a rast buniek. Receptory oboch tried obsahujú sedem transmembránových domén. AT1 sú konjugované s G-proteínom, ktorý aktivuje fosfolipázu C, čím zvyšuje hydrolýzu fosfoinositidu za tvorby inozitol trifosfátu a diacylglycerolu. Títo „druhí poslovia“ spúšťajú kaskádu intracelulárnych reakcií, vrátane zvýšenia koncentrácie vápnika v bunkách, aktivácie proteínkináz a pravdepodobne zníženia intracelulárnej koncentrácie cAMP. Mechanizmus prenosu signálu z receptorov AT2 zostáva neznámy.
Angiotenzín II je silný presorický faktor; zúžením arteriol zvyšuje celkový periférny odpor. Vasokonstrikcia sa vyskytuje vo všetkých tkanivách vrátane obličiek a hrá úlohu v mechanizme autoregulácie prietoku krvi obličkami. Angiotenzín II navyše zvyšuje srdcovú frekvenciu a silu srdca.
Angiotenzín II, ktorý pôsobí priamo na kôru nadobličiek, stimuluje sekréciu aldosterónu a je najdôležitejším regulátorom sekrécie tohto hormónu. Hrá kľúčovú úlohu pri regulácii rovnováhy Na +. Napríklad zníženie objemu extracelulárnej tekutiny pri nedostatočnom príjme Na + stimuluje renín-angiotenzínový systém. Na jednej strane vazokonstrikčný účinok angiotenzínu II pomáha udržiavať krvný tlak v podmienkach zníženého objemu extracelulárnej tekutiny a na druhej strane angiotenzín II stimuluje sekréciu aldosterónu a spôsobuje retenciu sodíka, čo prispieva k zachovaniu objemu plazmy.
Pri chronickom poklese intravaskulárneho objemu, ktorý je charakteristický pre nízku spotrebu Na +, vedie neustále zvýšená hladina angiotenzínu II k zníženiu počtu receptorov AT1 v cievach a stupeň vazokonstrikcie je nižší, ako sa očakávalo. Naproti tomu počet receptorov AT1 v glomerulárnej zóne nadobličkovej kôry rastie so znížením intravaskulárneho objemu a sekrécia aldosterónu pôsobením angiotenzínu II sa zvyšuje vo väčšej miere. Predpokladá sa, že opačné účinky chronického zníženia intravaskulárneho objemu na citlivosť ciev a nadobličiek na angiotenzín II sú fyziologicky opodstatnené: za podmienok nízkej spotreby Na + prudké zvýšenie sekrécie aldosterónu zvyšuje reabsorpciu tohto iónu v obličkách bez výrazného zvýšenia krvného tlaku. V niektorých prípadoch hypertenzie je táto „sodíková modulácia“ citlivosti nadobličiek a krvných ciev na angiotenzín II narušená.
Angiotenzín II zvyšuje odpoveď periférnych ciev a srdca na sympatické vplyvy (uľahčením sekrécie norepinefrínu nervovými zakončeniami a zvýšením citlivosti membrány hladkého svalstva ciev na tento prenášač). Okrem toho sa pod vplyvom angiotenzínu II zvyšuje sekrécia adrenalínu v dreni nadobličiek.
Klinika používa množstvo antagonistov angiotenzínu II, ktoré pôsobia iba na receptory AT1 bez ovplyvnenia účinkov sprostredkovaných receptormi AT2. Na druhej strane ACE inhibítory znižujú aktivitu oboch tried receptorov. Blokátory angiotenzínových receptorov neovplyvňujú hladinu bradykinínu. Pretože ACE inhibítory čiastočne znižujú krvný tlak zvyšovaním hladín bradykinínu a angiotenzín II sa produkuje dokonca aj pri blokovaní ACE, kombinácia ACE inhibítorov s AT1 blokátormi môže znižovať krvný tlak vo väčšej miere ako ktorékoľvek z týchto liekov samostatne.
Na terapeutické účely sa používa blokáda tvorby a periférnych účinkov angiotenzínu II. Napríklad zvýšenie hladín angiotenzínu II pri kongestívnom srdcovom zlyhaní s nízkym srdcovým výdajom podporuje zadržiavanie solí a vody a indukciou vazokonstrikcie zvyšuje periférnu vaskulárnu rezistenciu, a tým aj post-srdcový stres. ACE inhibítory alebo blokátory receptorov angiotenzínu rozširujú periférne cievy, zlepšujú prekrvenie tkanív a výkonnosť myokardu a podporujú vylučovanie soli a vody obličkami.

Účinok angiotenzínu II na mozog

Angiotenzín II je polárny peptid, ktorý neprechádza cez hematoencefalickú bariéru. Môže však ovplyvniť mozog pôsobením štruktúr susediacich s mozgovými komorami a ležiacich mimo hematoencefalickej bariéry. Pri pôsobení angiotenzínu II majú mimoriadny význam subforinálny orgán, vaskulárny orgán terminálnej platničky a kaudálna časť dna IV komory.
Angiotenzín II vyvoláva intenzívny smäd. Receptory sprostredkujúce tento účinok sa nachádzajú hlavne v subforonálnom orgáne. Pod vplyvom angiotenzínu II sa zvyšuje aj sekrécia vazopresínu (hlavne v dôsledku zvýšenia osmolality plazmy). Systém renín-angiotenzín môže teda hrať dôležitú úlohu pri regulácii vodnej bilancie, najmä pri hypovolémii.
Množstvo modelov patogenézy arteriálnej hypertenzie naznačuje tvorbu angiotenzínu II priamo v mozgu. Stupeň zvýšenia krvného tlaku v dôsledku mozgových účinkov angiotenzínu II je však oveľa nižší ako stupeň spojený s priamym účinkom tohto peptidu na cievy. U väčšiny zvierat sa receptory, ktoré sprostredkovávajú cerebrálne hypertenzné účinky angiotenzínu II, nachádzajú v oblasti postrema. Medzi ďalšie centrálne účinky angiotenzínu II patrí stimulácia sekrécie ACTH, zníženie ARP a zvýšenie chuti do jedla, najmä v spojení so zvýšenými hladinami mineralokortikoidov. Dôležitosť všetkých týchto (a ďalších) centrálnych účinkov angiotenzínu sa ešte len ukáže.

Lokálne systémy renín-angiotenzín

Všetky zložky renín-angiotenzínového systému sú prítomné nielen vo všeobecnom krvnom obehu, ale aj v rôznych tkanivách, a preto môže byť angiotenzín II tvorený lokálne. Medzi tieto tkanivá patria obličky, mozog, srdce, vaječníky, nadobličky, semenníky a periférne cievy. Angiotenzín II v obličkách priamo stimuluje reabsorpciu Na + v horných segmentoch proximálnych tubulov (čiastočne kvôli aktivácii Na + / H + protiprenosu na luminálnej membráne). Angiotenzín II miestneho alebo systémového pôvodu tiež hrá kľúčovú úlohu pri udržiavaní GFR počas hypovolémie a zníženého arteriálneho prietoku krvi. Pod vplyvom angiotenzínu II sa odtokové arterioly zúžia vo väčšej miere ako prítokové arterioly, čo vedie k zvýšeniu hydraulického tlaku v kapilárach renálnych glomerulov a zabraňuje zníženiu GFR so znížením renálnej perfúzie.

Renín-angiotenzínový systém a arteriálna hypertenzia

Hypertonická choroba

(modul direct4)

Krvný tlak závisí tak od minimálneho objemu srdca, ako aj od periférneho vaskulárneho odporu. Esenciálna hypertenzia je spôsobená zvýšením periférneho vaskulárneho odporu, ktoré je zase určené komplexnou interakciou mnohých systémovo a lokálne produkovaných hormónov a rastových faktorov, ako aj neurogénnymi vplyvmi. Špecifický faktor (alebo faktory), ktoré sú základom patogenézy hypertenzie, však ešte neboli stanovené. Známe údaje o zvýšení krvného tlaku so zhoršenou perfúziou obličiek a zvýšení sekrécie renínu nám umožňujú vnímať úlohu renín-angiotenzínového systému v etiológii hypertenzie.
Na začiatku 70. rokov 20. storočia Laragh a kol. navrhlo vyhodnotiť relatívnu úlohu vazokonstrikcie a zvýšenia intravaskulárneho objemu v patogenéze hypertenzie podľa ARP. So zvýšeným ARP bola vazokonstrikcia považovaná za vedúci mechanizmus rozvoja tohto ochorenia a s nízkym ARP za zvýšenie intravaskulárneho objemu. Aj keď je tento názor teoreticky oprávnený, nie vždy ho podporujú hemodynamické štúdie. Okrem toho látky ovplyvňujúce renín-angiotenzínový systém (ACE inhibítory, blokátory receptorov angiotenzínu) pomáhajú aj pri hypertenzii s nízkym ARP.
Ako je uvedené vyššie, strava s nízkym obsahom Na + zvyšuje adrenálnu odpoveď na angiotenzín II a súčasne znižuje vaskulárnu citlivosť na tento peptid. Načítanie Na + má opačný efekt. U zdravého človeka konzumujúceho veľké množstvo Na +, zmeny reaktivity nadobličiek a krvných ciev zvyšujú prietok krvi obličkami a znižujú reabsorpciu Na + v obličkách. Oba uľahčujú vylučovanie prebytočného Na + z tela. V takmer 50% prípadov hypertenzie s normálnym alebo zvýšeným ARP sa zistí porušenie schopnosti odstrániť záťaž sodíkom. Predpokladá sa, že hlavný nedostatok súvisí buď s lokálnou produkciou angiotenzínu II, alebo s porušením jeho receptorov, v dôsledku čoho kolísanie spotreby Na + nemení reaktivitu cieľových tkanív. ACE inhibítory, ktoré znižujú hladinu angiotenzínu I, v takýchto prípadoch obnovujú reaktivitu nadobličiek a krvných ciev.
Asi u 25% pacientov je ARP znížená. Arteriálna hypertenzia s nízkym ARP sa častejšie vyskytuje u predstaviteľov čiernej rasy a starších ľudí. Predpokladá sa, že v týchto prípadoch je krvný tlak obzvlášť citlivý na soľ a jeho zníženie sa najľahšie dosiahne pomocou diuretík a antagonistov vápnika. Aj keď sa predtým myslelo, že ACE inhibítory sú pri hypertenzii s nízkym ARP neúčinné, nedávne štúdie ukazujú, že hodnota ARP nemôže predpovedať účinnosť liekov v tejto triede. Je možné, že účinnosť ACE inhibítorov v takýchto prípadoch súvisí so zvýšením hladiny bradykinínu alebo s inhibíciou lokálnej produkcie angiotenzínu II v obličkách, mozgu a krvných cievach. Toto je podporené nedávnymi štúdiami na transgénnych potkanoch (nosičoch myšieho renínového génu). U týchto potkanov bola pozorovaná ťažká a často smrteľná forma arteriálnej hypertenzie, ktorá mohla byť oslabená ACE inhibítormi alebo blokátormi angiotenzínových receptorov. Aj keď ARP, ako aj hladiny angiotenzínu II v plazme a renínu v krvi obličkovej žily u týchto zvierat boli znížené, obsah renínu v nadobličkách a hladina prorenínu v plazme boli zvýšené a adrenalektómia viedla k zníženiu krvného tlaku. ARP v systémovej krvi teda neodráža stav lokálneho renín-angiotenzínového systému a jeho úlohu v patogenéze arteriálnej hypertenzie.
Posledné molekulárne štúdie tiež potvrdzujú zapojenie renín-angiotenzínového systému do patogenézy hypertenzie. U súrodencov sa zistila súvislosť medzi alelou génu pre angiotenzinogén a hypertenziou. Zistila sa korelácia medzi plazmatickou hladinou angiotensinogénu a krvným tlakom; pri hypertenzii sa zvyšuje koncentrácia angiotensinogénu. Navyše, ak rodičia trpia hypertenziou, zvyšuje sa hladina angiotenzinogénu u ich detí s normálnym krvným tlakom.

Renovaskulárna hypertenzia

Renovaskulárna hypertenzia je najbežnejšou príčinou vysokého krvného tlaku závislého od renínu. Podľa rôznych zdrojov sa nachádza u 1 - 4% pacientov s arteriálnou hypertenziou a je najliečiteľnejšou formou tohto ochorenia. Ochorenie obličiek a renovaskulárna hypertenzia sú u Afroameričanov menej časté ako u belochov. Ateroskleróza alebo fibromuskulárna hyperplázia steny renálnych artérií vedie k zníženiu perfúzie obličiek a zvýšenej produkcii renínu a angiotenzínu II. Krvný tlak stúpa, ale vysoké hladiny angiotenzínu II potláčajú sekréciu renínu kontralaterálnou obličkou. Preto celkový ARP môže zostať normálny alebo sa môže zvýšiť iba mierne. Zvýšenie krvného tlaku môže byť spojené s ďalšími anatomickými dôvodmi: infarktom obličiek, cystami, hydronefrózou atď.
Vzhľadom na relatívne nízky výskyt takýchto prípadov je skríning všetkých pacientov s vysokým krvným tlakom na renovaskulárnu hypertenziu nevhodný. Najprv by ste sa mali uistiť o „neidiopatickej“ povahe arteriálnej hypertenzie u tohto pacienta.

Na renovaskulárnu hypertenziu je potrebné mať podozrenie v nasledujúcich prípadoch:

1. so závažnou hypertenziou (diastolický krvný tlak\u003e 120 mm Hg) s progresívnym zlyhaním obličiek alebo odolnosťou voči agresívnej medikamentóznej liečbe;
2. s rýchlym zvýšením krvného tlaku alebo malígnou hypertenziou s retinopatiou v štádiu III alebo IV;
3. so stredne ťažkou alebo ťažkou hypertenziou u pacientov s difúznou aterosklerózou alebo náhodne identifikovanou asymetriou veľkosti obličiek;
4. s akútnym zvýšením plazmatického kreatinínu (z neznámych dôvodov alebo počas liečby ACE inhibítormi);
5. s akútnym zvýšením predtým stabilného krvného tlaku;
6. pri počúvaní systolicko-diastolického šelestu nad brušnou aortou;
7. s rozvojom hypertenzie u ľudí mladších ako 20 rokov alebo starších ako 50 rokov;
8. so stredne ťažkou alebo ťažkou hypertenziou u ľudí s opakovanými epizódami pľúcneho edému;
9. s hypokaliémiou na pozadí normálneho alebo zvýšeného ARP pri absencii diuretickej liečby;
10. pri absencii arteriálnej hypertenzie v rodinnej anamnéze.

Akútne zhoršenie funkcie obličiek počas liečby ACE inhibítormi alebo blokátormi receptorov angiotenzínu naznačuje bilaterálnu stenózu renálnej artérie. V tejto situácii je tlak v glomeruloch oboch obličiek udržiavaný angiotenzínom II, ktorý zužuje eferentné arterioly a eliminácia tohto účinku vedie k zníženiu intraglomerulárneho tlaku a GFR.
Štandardnou metódou diagnostiky vaskulárnych ochorení obličiek je renálna angiografia. Táto štúdia však so sebou nesie riziko akútnej tubulárnej nekrózy, a preto sa používajú neinvazívne vyšetrenia obličkových ciev a farmakologické testy. Medzi moderné metódy diagnostiky renovaskulárnej patológie patria: 1) stimulačný test s kaptoprilom a stanovenie ARP; 2) renografia s kaptoprilom; 3) Dopplerova štúdia; 4) angiografia magnetickou rezonanciou (MRA); 5) špirálové CT.
Samotné zvýšenie bazálnej hladiny renínu v plazme nedokazuje prítomnosť renovaskulárnej hypertenzie, pretože je zvýšené iba u 50 - 80% takýchto pacientov. Normálne spôsobuje ACE inhibítor kaptopril blokovaním pôsobenia angiotenzínu II prostredníctvom mechanizmu negatívnej spätnej väzby reaktívnu hyperreninémiu. U pacientov so stenózou renálnej artérie je táto reakcia zosilnená a hladina renínu zistená 1 hodinu po užití kaptoprilu je oveľa vyššia ako pri hypertenznom ochorení. Citlivosť a špecificita tohto testu je 93 - 100%, respektíve 80 - 95%. Je menej citlivý u jedincov čiernej rasy, u mladých pacientov, u pacientov s renálnou insuficienciou alebo u pacientov liečených antihypertenzívami.
Stenóza renálnej artérie stimuluje renín-angiotenzínový systém ipsilaterálnej obličky a angiotenzín II zúžením eferentných arteriol prispieva k udržaniu intraglomerulárneho tlaku a GFR. ACE inhibítory (ako je kaptopril) znižujú produkciu angiotenzínu II, a tým znižujú glomerulárny tlak a GFR. Izotopové skenovanie obličiek pred a po užití kaptoprilu môže zistiť jednostrannú obličkovú ischémiu. Ak sa maximálna akumulácia izotopu v jednej obličke zníži alebo spomalí v porovnaní s druhou, potom to naznačuje léziu obličkových ciev. Citlivosť tohto testu u pacientov s vysokým rizikom stenózy renálnej artérie dosahuje 90%.
V poslednej dobe sa na diagnostiku stenózy renálnej artérie používa kombinácia duplexného ultrazvuku obličiek s meraním prietoku krvi obličkami (Doppler). Špecifickosť takejto zložitej metódy presahuje 90%, ale závisí od skúseností výskumného pracovníka. Akumulácia plynov v črevách, obezita, nedávny chirurgický zákrok alebo prítomnosť doplnkovej renálnej artérie sťažujú vizualizáciu stenózy. Údaje o rýchlosti dopplerovského prúdenia možno použiť na výpočet odporu renálnej artérie a na rozhodnutie, pre ktorého pacienta môže byť prospešná revaskularizácia.
Na rozdiel od starých pozorovaní, pri ktorých sa citlivosť MRA odhadovala na 92 \u200b\u200b- 97%, moderné štúdie naznačujú iba 62% citlivosti a 84% špecifickosti tejto metódy. Citlivosť MRA je obzvlášť nízka pri stenóze renálnej artérie spojenej s fibromuskulárnou dyspláziou. Najcitlivejšou metódou na detekciu stenózy renálnej artérie je pravdepodobne špirálové CT; citlivosť a špecifickosť tejto metódy v niektorých štúdiách dosiahli 98%, respektíve 94%.
Kvôli nedostatku dostatočne citlivých neinvazívnych metód, ktoré by úplne eliminovali stenózu renálnej artérie, musia klinickí lekári často rozhodnúť, kedy a ako vyšetria stav prietoku krvi obličkami u pacientov s arteriálnou hypertenziou. Mann a Pickering na základe indexu klinického podozrenia navrhli praktický algoritmus výberu pacientov na diagnostiku renovaskulárnej hypertenzie a renálnej angiografie. U pacientov so stredným rizikom sa odporúča začať s Dopplerovou štúdiou s výpočtom renálnej vaskulárnej rezistencie.
U pacientov s renovaskulárnou hypertenziou sa zobrazuje anatomická korekcia obličkových ciev. Ak arteriografia odhalí zúženie jednej alebo oboch renálnych artérií o viac ako 75%, naznačuje to možnosť renálneho pôvodu arteriálnej hypertenzie. Hemodynamický význam stenózy je možné posúdiť stanovením hladiny renínu v krvi obličkovej žily na strane stenózy a jeho porovnaním s hladinou renínu v krvi prúdiacej z kontralaterálnej obličky. Pomer týchto hladín sa zvyčajne považuje za signifikantný viac ako 1,5, aj keď nižší pomer nevylučuje diagnózu. Užívanie ACE inhibítora pred katetrizáciou obličkových žíl môže zvýšiť citlivosť tohto testu. Chirurgická liečba normalizuje krvný tlak u viac ako 90% pacientov so stenózou renálnej artérie a jednostranným zvýšením sekrécie renínu. Angioplastika alebo chirurgický zákrok sú však účinné u mnohých pacientov s pomerom renínu v oboch obličkových žilách menej ako 1,5. Preto sa už nepovažuje za potrebné stanoviť tento pomer pri výskyte významnej stenózy renálnej artérie. Tento indikátor môže byť užitočný pri bilaterálnej stenóze alebo stenóze segmentálnych renálnych artérií, pretože umožňuje zistiť, ktorá oblička alebo jej segment je zdrojom zvýšenej produkcie renínu.
Výpočet indexu odporu renálnej artérie [(1 - rýchlosť toku krvi na konci diastoly) / (maximálna rýchlosť toku krvi v systole) x 100] podľa duplexnej Dopplerovej štúdie pomáha predpovedať účinnosť renálnej revaskularizácie. Pri indexe rezistencie viac ako 80 bola operácia spravidla neúspešná. U približne 80% pacientov sa funkcia obličiek naďalej zhoršovala a významné zníženie krvného tlaku sa pozorovalo iba u jedného pacienta. Naopak, s indexom rezistencie nižším ako 80 viedla renálna revaskularizácia k zníženiu krvného tlaku u viac ako 90% pacientov. Vysoký index rezistencie pravdepodobne naznačuje poškodenie intrarenálnych ciev a glomerulosklerózu. Obnova priechodnosti hlavných obličkových tepien preto v takýchto prípadoch neznižuje krvný tlak a nezlepšuje funkciu obličiek. Posledné štúdie potvrdili absenciu poklesu krvného tlaku po revaskularizácii u pacientov s ťažkou stenózou renálnej artérie (\u003e 70%) a zníženou funkciou obličiek (GFR)< 50 мл/мин). Однако СКФ после реваскуляризации несколько увеличивалась.
Anatomická korekcia renálnych artérií sa vykonáva buď perkutánnou angioplastikou (so stentovaním alebo bez neho), alebo priamym chirurgickým zákrokom. Otázka optimálnej liečebnej metódy zostáva otvorená, pretože neexistujú randomizované štúdie porovnávajúce výsledky angioplastiky (so stentovaním alebo bez neho), chirurgického zákroku a farmakoterapie. V prípade fibromuskulárnej dysplázie je metódou voľby stále angioplastika, ktorá podľa rôznych zdrojov lieči 50 - 85% pacientov. V 30-35% prípadov zlepšuje angioplastika stav pacientov a iba v menej ako 15% prípadov sa ukazuje ako neúčinná. Pri aterosklerotickej stenóze renálnych artérií je výber liečby oveľa ťažší. Úspešnosť intervencie závisí od lokalizácie zúženia tepien. Všeobecne platí, že ak sú poškodené hlavné obličkové tepny, najlepšie výsledky dosahuje angioplastika a pri zúžených ústiach je potrebný stenting. Samotná angioplastika pri ateroskleróze renálnych artérií eliminuje arteriálnu hypertenziu u 8-20% pacientov, vedie k zníženiu tlaku v 50-60% prípadov a je neúčinná v 20 - 30% prípadov. Okrem toho sa do 2 rokov po takomto postupe pozoruje restenóza renálnej artérie u 8 - 30% pacientov. Angioplastika je ešte menej úspešná pri bilaterálnom ochorení renálnych artérií alebo chronickej arteriálnej hypertenzii. Na zvýšenie účinnosti angioplastiky sa používajú stenty. Podľa mnohých nekontrolovaných štúdií sa pokles krvného tlaku v takýchto prípadoch pozoruje u 65-88% pacientov a restenóza sa vyvíja iba u 11-14% z nich. Pri vykonávaní renálnej revaskularizácie je potrebné vziať do úvahy riziká ateroembolizmu (spojené s angiografiou), zhoršenia funkcie obličiek a nefrotoxicity (v dôsledku použitia jódovaných kontrastných látok pre röntgen).
Ďalším dôležitým problémom je posúdenie možnosti zlepšenia funkcie obličiek po intervencii, najmä pri bilaterálnej stenóze renálnych artérií so zníženým prietokom krvi obličkami a GFR, ale diskusia o tejto problematike presahuje rámec tejto kapitoly. Liečba pacientov s aterosklerotickou stenózou renálnej artérie si vyžaduje všeobecné opatrenia na boj proti ateroskleróze - odvykanie od fajčenia, dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku a eliminácia porúch metabolizmu lipidov. Nedávno sa ukázalo, že statíny nielen spomaľujú, ale tiež prispievajú k regresii aterosklerotických lézií.
Chirurgická korekcia stenózy renálnej artérie sa zvyčajne vykonáva endarterektómiou alebo bypassom. Tieto metódy sú spravidla účinnejšie ako angioplastika, ale operáciu môže sprevádzať vyššia úmrtnosť, najmä u starších pacientov so sprievodnými kardiovaskulárnymi ochoreniami. Vo väčšine lekárskych centier je renálna revaskularizácia uprednostňovaná metódou perkutánnej angioplastiky s nasadením stentov, najmä pri stenóze otvorov renálnych artérií. Chirurgická revaskularizácia sa vykonáva iba v prípade neúčinnosti angioplastiky alebo v prípade potreby pri súčasnom chirurgickom zákroku na aorte.
V prípade celkového zlého stavu pacienta alebo pochybností o diagnóze sa používa medikamentózna liečba. Posledné randomizované kontrolované štúdie ukázali, že renálna revaskularizácia u pacientov s podozrením na renovaskulárnu hypertenziu, ktorí sú liečení konzervatívnou liečbou, nie vždy prináša požadované výsledky. Inhibítory ACE a selektívne antagonisty receptora AT1 sú obzvlášť účinné, aj keď, ako už bolo spomenuté, pri bilaterálnej stenóze renálnych artérií môžu znižovať rezistenciu eferentných glomerulárnych arteriol a tým zhoršovať funkciu obličiek. Používajú sa tiež Β-blokátory a antagonisty vápnika.

Nádory vylučujúce renín

Nádory vylučujúce renín sú extrémne zriedkavé. Spravidla sú to hemangiopericytómy obsahujúce prvky juxtaglomerulárnych buniek. Tieto nádory sa detegujú na CT a vyznačujú sa zvýšenou hladinou renínu vo venóznej krvi postihnutej obličky. Boli tiež opísané ďalšie neoplazmy vylučujúce renín (napríklad Wilmsov nádor, nádory pľúc) sprevádzané sekundárnym aldosteronizmom s arteriálnou hypertenziou a hypokaliémiou.

Zrýchlená arteriálna hypertenzia

Pre akcelerovanú arteriálnu hypertenziu je charakteristické akútne a výrazné zvýšenie diastolického tlaku. Je založená na progresívnej artérioskleróze. Plazmatické koncentrácie renínu a aldosterónu môžu byť veľmi vysoké. Existuje názor, že hyperreninémia a zrýchlený vývoj arteriálnej hypertenzie sú spôsobené vaskulárnymi kŕčmi a rozsiahlou sklerózou obličkovej kôry. Intenzívna antihypertenzívna liečba zvyčajne zmierňuje vazospazmus a časom vedie k zníženiu krvného tlaku.

Estrogénová terapia

Estrogénová substitučná liečba alebo perorálne kontraceptíva môžu zvýšiť koncentrácie aldosterónu v sére. Je to spôsobené zvýšením produkcie angiotensinogénu a pravdepodobne angiotenzínu II. Hladina aldosterónu sa tiež zvyšuje sekundárne, ale hypokaliémia pri podaní estrogénu je zriedkavá.