Odnos doze i efekta. Odnos doza-terapijski učinak Grafikon doza-učinak

To je važan farmakodinamički indikator. Tipično, ovaj indikator nije jednostavna aritmetička relacija i može se grafički izraziti na različite načine: linearno, krivulja zakrivljena gore ili dolje, ili sigmoidalna linija.

Svaki lijek ima niz poželjnih i nepoželjnih svojstava. Najčešće, kada se doza lijeka poveća do određene granice, željeni učinak se povećava, ali se mogu javiti neželjeni efekti. Lijek može imati više od jedne krive doza-odgovor za različite aspekte djelovanja. Omjer doza lijeka koji proizvodi neželjeni ili željeni učinak koristi se za karakterizaciju sigurnosne granice ili terapijskog indeksa lijeka. Terapijski indeks lijeka može se izračunati omjerom njegovih koncentracija u krvnoj plazmi koje izazivaju neželjene (nuspojave) i koncentracija koje imaju terapeutski učinak, čime se može preciznije okarakterizirati omjer učinkovitosti i rizika primjene datog lijeka. lijek.

Doza- količina supstance koja se unosi u organizam u jednom trenutku; izraženo u težini, zapremini ili konvencionalnim (biološkim) jedinicama.

Vrste doza:

• A) pojedinačna doza - količina supstance po dozi
• B) dnevna doza - količina lijeka propisana dnevno u jednoj ili više doza
• C) kursna doza - ukupna količina lijeka po kursu liječenja
• D) terapijske doze - doze u kojima se lijek koristi u terapijske ili profilaktičke svrhe (granične, odnosno minimalne efektivne, prosječne terapijske i najveće terapijske doze).
• D) toksične i smrtonosne doze - doze lijekova pri kojima počinju da imaju izraženo toksično djelovanje ili uzrokuju smrt organizma.
• E) udarna (uvodna) doza - količina primijenjenog lijeka koja ispunjava cijeli volumen distribucije tijela u efektivnoj (terapijskoj) koncentraciji: VD = (Css * Vd) / F
• G) doza održavanja - sistematski primijenjena količina lijekova koja nadoknađuje gubitak lijeka sa klirensom: PD = (Css * Cl * DT) / F

Jedinice doziranja lijeka:

• 1) u gramima ili frakcijama grama lijeka
• 2) broj lekova po 1 Kg tjelesna težina (na primjer, 1 mg/kg) ili po jedinici površine tijela (na primjer, 1 Mg/m2)

Ciljevi doziranja lijekova:

• 1) odrediti količinu lijekova potrebnu da izazove željeni terapeutski učinak u određenom trajanju
• 2) izbjegavati intoksikaciju i nuspojave prilikom primjene lijekova

Načini primjene lijeka:

1) enteralno 2) parenteralno (vidi tačku 5)

Opcije za davanje lijeka:

• A) kontinuirano (dugotrajnim intravaskularnim infuzijama lijekova kap po kap ili putem automatskih dozatora). Uz kontinuiranu primjenu lijeka, njegova koncentracija u tijelu se glatko mijenja i nije podložna značajnim fluktuacijama
• B) intermitentna primjena (injekcione ili neinjekcione metode) - primjena lijeka u određenim intervalima (intervali doziranja). Uz povremenu primjenu lijeka, njegova koncentracija u tijelu kontinuirano varira. Nakon uzimanja određene doze, ona se prvo povećava, a zatim postupno smanjuje, dostižući minimalne vrijednosti prije sljedeće primjene lijeka. Što je veća doza primijenjenog lijeka i interval između primjena, to su veće fluktuacije u koncentraciji.

Odnos doze i efekta može se pratiti na svim nivoima organizacije žive materije: od molekularne do populacije. U ovom slučaju, u ogromnoj većini slučajeva, zabilježit će se opći obrazac: s povećanjem doze, stepen oštećenja sistema se povećava; U proces je uključen sve veći broj njegovih sastavnih elemenata.

U zavisnosti od efektivne doze, gotovo svaka supstanca pod određenim uslovima može biti štetna za organizam. Ovo važi za toksične supstance koje deluju i lokalno (tabela 8.1) i nakon resorpcije u unutrašnjem okruženju (tabela 8.2).

Tabela 8.1

Odnos između koncentracije formaldehida u udahnutom zraku i težine toksičnog procesa ((P.M. Misiak, J.N. Miceli, 1986))

Tabela 8.2

Odnos između koncentracije etanola u krvi i težine toksičnog procesa ((T.G. Tong, D. Pharm, 1982))

Na ispoljavanje odnosa doza-efekat značajno utiče intra- i interspecifična varijabilnost organizama. Zaista, jedinke koje pripadaju istoj vrsti značajno se razlikuju jedna od druge po biohemijskim, fiziološkim i morfološkim karakteristikama. Ove razlike su u većini slučajeva uzrokovane njihovim genetskim karakteristikama. Zbog istih genetskih karakteristika, međuvrsne razlike su još izraženije. S tim u vezi, doze određene supstance u kojoj ona nanosi štetu organizmima iste, a posebno različitih vrsta, ponekad se vrlo značajno razlikuju. Posljedično, odnos doza-učinak odražava svojstva ne samo otrovne tvari, već i organizma na koji djeluje. U praksi to znači da kvantitativnu procjenu toksičnosti, zasnovanu na proučavanju odnosa doza-efekat, treba provesti u eksperimentima na različitim biološkim objektima, a za obradu dobijenih podataka potrebno je pribjeći statističkim metodama.

Kriva doza-efekat (tačnije, zavisnost bioloških posledica od nivoa izloženosti) je strogo individualna za svaki par supstanca-biološki objekat (vidi sliku 8.2).

Rice. 8.2. Tipične krive doza-efekat za supstance a, b, c (prema A. A. Golubev et al.)

Na sl. Prikazani su tipični tipovi takvih krivulja. U većini

U nekim slučajevima to su krivulje u obliku slova S, au nekim slučajevima izražene kao hiperbola, eksponencijalna ili parabola.

Ove krive odražavaju složenu prirodu interakcije štetne tvari s predmetom, kvalitativne i kvantitativne karakteristike takve interakcije u svakom konkretnom slučaju. Postoje različiti dijelovi krivulje doza-odgovor gdje male promjene u koncentraciji (dozi) supstance uzrokuju ili značajno povećanje učinka izloženosti ili dovode samo do neznatne promjene učinka.

Od sl. Može se vidjeti da ako su tvari a, b, c raspoređene po rastućem efektu njihovog utjecaja, onda će u različitim zonama krivulje „doza-efekat“ ovaj red biti drugačiji. Dakle, u zoni I - a > b > c, u zoni II - b > a > c, u zoni III - b > c > a i u zoni IV - c > b > a. Dakle, jasno je da ako se toksičnost tvari procjenjuje dozom koja uzrokuje određeni postotak uginuća kod životinja, onda rezultat komparativne analize toksičnosti tvari može biti različit, ovisno o tome u kojoj zoni se nalazi kriva doza-efekat se provodi ova analiza. Ova okolnost čini važnim proučavanje svih zona krivulja doza-efekat.

Kada se proučava učinak toksičnog sredstva na tijelo, treba razlikovati efekte čija jačina postupno ovisi o trenutnoj dozi (na primjer, smanjenje krvnog tlaka) i efekte tipa „sve ili ništa“ (mrtav/preživio). . Treba imati u vidu da se efekti prvog tipa gotovo uvek mogu pretvoriti u oblik pogodan za procenu efekata drugog tipa. Kako bi odredili odnos doze i efekta u grupi, obično pribjegavaju dvije vrste eksperimentalnog dizajna:

Sa formiranjem podgrupa proučavanih životinja;

Nema formiranja podgrupa.

Ovo su najčešće korišteni toksikometrijski parametri. Njihove vrijednosti se široko koriste za različite klasifikacije toksičnih tvari, od kojih su dvije navedene u nastavku (Tablica 8.3).

Klasifikacija opasnih materija prema stepenu izloženosti

Tabela 8.3

Kada se primeni u stomak, - kada se nanese na kožu.

Zavisnosti “doza-efekat” u gradijentu opterećenja za većinu parametara imale su nelinearan oblik i razlikovale su se od dozne zavisnosti u blizini dugoročnih preduzeća samo po “visini koraka”, odnosno stepenu ozbiljnosti. promjena vrijednosti parametara u zoni visokog opterećenja. “Visina koraka” u ovisnostima o dozi mijenjala se tokom vremena, a promjena “visine koraka”, kako su otkrile naše studije, u razmatranom vremenskom intervalu bila je povezana s većom stopom promjene indikatora u području srednjeg nivoa. i velika opterećenja na pozadini slabog izražaja promjena parametara zajednice u području malih opterećenja.[...]

Odnosi doze i efekta. Odgovor organizma na izlaganje zavisi od količine zagađivača ili njegove doze u organizmu, čija veličina zavisi od puta ulaska u organizam – udisanjem (inhalacijom), vodom i hranom (oralno), ili apsorbovanim putem kože, ili do izloženosti dolazi kroz vanjsko izlaganje. Inhalacijski i oralni putevi ulaska određuju biohemijske načine izlaganja zagađujućim materijama u tijelu. Općenito, ljudsko tijelo efikasnije detoksikuje zagađivače iz hrane nego one iz udisanja.[...]

Krivulje doza-efekat (slika 5.8) karakterišu odnos između doze zagađivača i odgovora (efekta) organizma. Odnosi doze i efekta za ljude i životinje dobiveni su na osnovu podataka iz epidemioloških studija.[...]

PRISTUP DOZA-EFEKAT – uspostavljanje veze između stepena uticaja na ekosistem – doze – (npr. zagađenje) i rezultirajućeg efekta. Analiza odnosa doza-efekat omogućava određivanje granica održivosti ekosistema, kao i procjenu moguće štete po okoliš od izloženosti.[...]

Međutim, odnos doza-odgovor u fototropizmu je mnogo složeniji nego što se čini na prvi pogled. Tako je u eksperimentima na etioliranim koleoptilima utvrđeno da se povećanjem količine stimulacije povećava nagib prema izvoru svjetlosti, ali do određene granične vrijednosti (približno OD J m 2 svjetlosne energije), prekoračenjem koje vodi do smanjenja odgovora na određenu početnu vrijednost, a ponekad se „pozitivna reakcija“ može pretvoriti i u „negativnu“ (tj. savijanje [...]

Korak 3. Procjena odnosa doze i efekta. U ovoj fazi prikupljaju se kvantitativne informacije o odnosu između doza izloženosti i zdravstvenih efekata.[...]

Za uslove linearnog odnosa doza-efekat utvrđene su vrednosti koeficijenata aproksimacije koji imaju fizičko značenje koeficijenata rizika.[...]

Kriva 4 - nelinearni odnos doza-efekat sa konveksnošću prema dolje - također je karakteristična za odgovor tijela na djelovanje mnogih faktora. Ovo se ponekad naziva "sublinearnim" odnosom doza-odgovor. Iako kriva 4 nema jasno definisan prag, tačka na osi u kojoj se efekat može detektovati određuje praktičnu vrednost praga.[...]

Kriva 2 - nelinearni odnos doza-odgovor sa konveksnošću prema gore - predstavlja "supralinearni" odnos, koji se opaža kada male doze izazivaju neproporcionalno velike efekte. Rezultati opservacija stanovništva ozračenog kao rezultat nesreće u Černobilju ukazuju na postojanje takve zavisnosti za efekte zračenja u području niskih doza.[...]

Što se tiče zračenja niskih doza, naznačene zavisnosti se takođe koriste za procenu efekata u ovim slučajevima u proračunima koji ne pretenduju na tačnost. U ovom slučaju prednost se daje linearnom obliku odnosa doza-učinak. [...]

Za predviđanje učestalosti slučajeva stohastičkih efekata kod ozljeda zračenjem preporučuje se korištenje linearnog odnosa doza-efekat.Odgovarajuća dozimetrijska vrijednost u ovom slučaju je ekvivalentna doza. Međutim, treba napomenuti da pri visokim nivoima doze potencijal za nestohastičke efekte čini upotrebu efektivne ekvivalentne doze neprikladnom. Konkretno, visoka doza zračenja jednog organa može izazvati nestohastičke efekte, iako se nestohastički efekti ne primjećuju kada je cijelo tijelo ozračeno istom dozom. [...]

Kriva 1 pokazuje da ako postoji slična B-oblika ovisnosti učinka o dozi, onda se ne uočavaju promjene u metabolizmu ljudskog tijela. Krivulje 2, 3 i 4 nisu granične: pretpostavlja se da postoje efekti pri bilo kojoj koncentraciji zagađivača ili bilo kom nehemijskom uticaju, bez obzira koliko mali. Takve krive odražavaju klasu stohastičkih efekata na zdravlje. Najrasprostranjeniji je linearni ne-prag oblik odnosa doza-efekat 3, jer se često sud o obliku odnosa doza-efekat u području niskih vrijednosti dobija linearnom ekstrapolacijom iz područja visokih doze.[...]

Stoga se najveća dopuštena koncentracija može smatrati određenom tačkom na odnosu doza-učinak, dijeleći zonu maksimalne neefikasne doze od zone doza koje se smatraju nepovoljnim ili opasnim za ljude. [...]

Testirati navedenu pretpostavku i utvrditi prirodu odnosa "doza-efekat" sa relativno kratkotrajnim ispuštanjem zagađujućih materija u životnu sredinu u blizini termoelektrane (Reftinskaya državna elektrana, Srednji Ural; glavni komponente emisije su sumpordioksid, dušikovi oksidi i čvrste nečistoće koje sadrže kalcij) tokom godina ocjenjivano je stanje biljno-žbunastog sloja šumskih fitocenoza na stalnim oglednim površinama sa sintopskom registracijom unosa zagađivača. U okolini ovog preduzeća, koje posluje od 1970. godine, znaci degradacije šumskih ekosistema u vreme početka posmatranja mogli su se pratiti uglavnom po stepenu defolijacije krošnji sloja drveća i promenama u odnosu ekobiomorfa u biljno-žbunski sloj.[...]

Potrebno je izmjeriti i fizičko-hemijski sastav zagađivača i efekte njihove izloženosti na biljke. Samo određivanje koncentracije komponenti automatskim analizatorima ne omogućava predviđanje svih mogućih efekata izloženosti zagađenju vazduha, a samo korišćenje biomonitora ne omogućava procenu nivoa zagađenosti vazduha i merenje koncentracije svakog fitotoksikanata. Stoga, za procjenu stanja životne sredine, ove vrste monitoringa moraju biti kombinovane. Mjerenje koncentracije zagađivača, određivanje parametara odnosa doza-učinak uzimajući u obzir meteorološke parametre može dati potpunu sliku stanja zagađenja. [...]

Razvoj pristupa za sveobuhvatnu analizu prirodnog okruženja trebao bi uključivati ​​proučavanje odnosa “doza-efekat” i “doza-odgovor” u različitim eksperimentima, proučavanje praga izloženosti različitim faktorima i utjecaja više medija. zagađivača, razvoj metoda za procjenu odgovora složenih ekoloških sistema na promjene stanja prirodnog okruženja.[...]

Moguće metode proračuna zasnivaju se na identifikaciji štetnosti, nakon čega slijedi uspostavljanje odnosa doza-učinak i opasnosti, koji zajedno čine profil rizika. Ukupna procjena ovog odnosa daje kvantitativnu vrijednost odnosa između nivoa opasnosti i zdravstvenih indikatora.[...]

Nauka je razvila nekoliko pristupa određivanju ovih standarda. Glavni koriste analizu odnosa „doza-efekat“, povezujući antropogeno opterećenje kao ulazni parametar ekosistema sa njegovim stanjem – izlaznim parametrom.[...]

Dakle, studije su pokazale da čak i sa slabo izraženim promjenama parametara, odnosi "doza-efekat" po pravilu imaju nelinearan oblik. Nelinearnost odnosa doza-efekat nastaje kao rezultat različitih brzina promjene parametara u gradijentu opterećenja, a nivo kontaminacije određuje vrijeme stabilizacije parametara u određenom stanju. Najmanje trajanje stabilizacijskog vremena tipično je za područje velikih opterećenja, stoga odnos doza-efekat u prostoru ima nelinearan oblik, što se posebno jasno manifestira u blizini dugotrajnih preduzeća (izražena udarna zona i industrijska pustinjska zona). Fluktuacije iz godine u godinu koje se javljaju u zajednicama tokom interakcije egzogenih i endogenih faktora deluju kao prelazak iz jednog kvantitativnog stanja u drugo; kao rezultat toga, ozbiljnost razlika između različitih zona opterećenja i oblik odnosa doze i efekta može se promijeniti tokom vremena. Kada su izloženi zagađivačima, može postojati nekoliko graničnih nivoa i područja privremene stabilizacije parametara (kaskadni efekat izloženosti).[...]

Postoje, međutim, neki uslovi koji se moraju ispuniti kada se koristi pristup „očekivanoj“ dozi (ovo je naznačeno u radu). Neophodno je da procesi transformacije podležu linearnom zakonu, kao i da je odnos doza-efekat linearan, a efekat proporcionalan dozi ili integralnom nivou zagađivača i da nije rezultat sinergijskih efekata. Također je potrebno pretpostaviti da su procesi prijenosa stacionarni u vremenu. Ovaj model je teže koristiti za zagađenje, gdje postoje značajni gradijenti u prostoru i vremenu.[...]

Treba još jednom naglasiti da procjene dugoročnih rizika po zdravlje ljudi od štetnih emisija u različitim fazama ciklusa goriva, nažalost, nisu zasnovane na preciznim odnosima doza-učinak. U stranim studijama pretpostavlja se da je odnos doza-učinak između koncentracije oslobađanja i zdravstvenog rizika linearan. Za 0x i leteći pepeo, takve zavisnosti su mnogo manje tačne i zahtevaju dalje pojašnjenje.[...]

Međutim, u praksi postoji niz problema povezanih s određivanjem pouzdanih vrijednosti standardnih indikatora izloženosti. Oni su, posebno, uzrokovani poteškoćama u konstruisanju odnosa “doza-efekat” i određivanju prihvatljivih granica za promjene stanja ekosistema. U ekonomiji, kao što je već navedeno, značajne poteškoće takve procjene nastaju zbog nejasnoće u izboru parametara koji karakterišu jačinu uticaja i kvalitet stanja ekosistema.[...]

Ključne riječi - teški metali, kiselost, šumska stelja, industrijsko zagađenje, biotestiranje, fitotoksičnost, maslačak, prostorna varijacija, odnosi doze i efekta, Srednji Ural.[...]

Budući da su sva istraživanja u navedenim radovima rađena u okolini dugotrajno (više od 50 godina) poslovanja i vrijednosti parametara u blizini takvih preduzeća u području niske i visoke opterećenja neznatno variraju iz godine u godinu (Trubina, 1996; Trubina, Makhnev, 1997), nije jasno da li se nelinearna priroda odnosa “doza-efekat” može pratiti kraćim unosom zagađivača u životnu sredinu i kako javlja se nelinearni efekat identifikovan u prostoru. [...]

Poznato je da je sistem pri malim vrijednostima remetilačkog faktora u stanju da ublaži unutrašnje fluktuacije i vanjske utjecaje i bude u stanju dinamičke ravnoteže u blizini stacionarnog stanja. Može se pretpostaviti da nelinearnost odnosa doze i efekta u prostoru nastaje kao rezultat vrlo niske stope promjene parametara u području malih opterećenja i veće brzine promjene u području velikih opterećenja. , a ulogu prebacivanja (okidača) iz jednog kvantitativnog stanja u drugo imaju godišnje fluktuacije koje nastaju kao rezultat interakcije faktora egzogenog i endogenog porijekla.[...]

Čini se važnim ne samo da postoji nekoliko kritičnih tačaka u gradijentu djelovanja faktora – kaskadnog efekta utjecaja (Trubina, 2002), već i da se “prebacivanje” iz jednog kvantitativnog stanja u drugo događa kao rezultat iz godine u godinu. fluktuacije parametara zajednice. Isti radovi su pokazali da u području opterećenja koja prethode oštroj promjeni parametara zajednice, godišnje fluktuacije imaju najveću amplitudu. Utjecaj godišnjih fluktuacija na oblik odnosa doza-učinak za pojedine funkcionalne parametre biljno-grmnog sloja (biomase) također je prikazan pod utjecajem teških metala u kombinaciji sa sumpordioksidom (Vorobeichik, 2003).