Dom > Logopedi

Šta je hepatotoksičnost? Hepatotoksični efekat


Za citat: Topčij N.V., Toporkov A.S. Hepatotoksičnost - najvjerovatniji uzroci i mogućnosti optimalne korekcije Heptralom // Rak dojke. 2013. br. 5. P. 249

Jetra osigurava energetske i plastične potrebe organizma, a u velikoj mjeri obavlja i funkciju detoksikacije. Na osnovu kliničkih, laboratorijskih i morfoloških znakova razlikuju se sljedeće vrste oštećenja jetre:
- mitohondrijalne lezije - razvoj fibroze, ponekad sa izraženom proliferacijom žučnih puteva. Obično izazvano lijekovima, parenteralnom ishranom;
- fibroza - razvija se kod većine oštećenja jetre uzrokovanih lijekovima (DILI). Naslage vlaknastog tkiva u Disseovom prostoru i otežavaju protok krvi u sinusoidima, uzrokujući necirotičnu portalnu hipertenziju i poremećenu funkciju hepatocita;
- poremećaj sinteze proteina - proteinska degeneracija hepatocita sa posljedičnim funkcionalnim, morfološkim i laboratorijskim posljedicama. Razvija se kao rezultat značajnih toksičnih efekata životne sredine: hrana sa toksičnim nečistoćama, alkohol, lekovi, virusni, mikrobiološki, opojni efekti;
- veno-okluzivna bolest - razvija se kao rezultat toksičnog djelovanja određenih biljaka (na primjer, valerijane), koje su dio prehrambenih aditiva i proizvoda, ljekovitih čajeva, kineskih lijekova, uključujući restorative, lijekove za ublažavanje stresa, koji se koriste za nesanicu;
- hepatokanalikularna kolestaza - nastaje pod uticajem mnogih toksičnih, toksično-alergijskih, toksično-imunih uticaja: virusnih, alkoholnih, lekovitih, prehrambenih, biljnih, uključujući i one koji se nalaze u aditivima u hrani, lekovitim čajevima itd.;
- oštećenje jetre povezano s hipervitaminozom (posebno A). Morfološki, to je izraženo u hiperplaziji Ito ćelija sa kasnijim razvojem fibroze i portalne hipertenzije. Lijekovi često djeluju kao provocirajući faktori, na primjer grupa antihipertenzivnih lijekova koji svoje djelovanje ostvaruju preko citokroma P450-11D6, karakteriziranog izraženim polimorfizmom. Posebno mjesto u ovoj grupi zauzimaju inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima, koji mogu uzrokovati hepatitis, koji se često javlja uz izraženu perifernu eozinofiliju i eozinofilnu infiltraciju portalnih trakta;
- indirektno štetno dejstvo bilo kog toksičnog faktora na hepatocit, posredovano edemom, „upalnom“ infiltracijom, hipoksijom, alergijom, idiosinkrazijom. Istovremeno, biohemijski test krvi bilježi povećanje nivoa transaminaza;
- indukcija i kompetitivna inhibicija enzima koji pokreću bilo koji od navedenih mehanizama.
Alkohol je općenito prihvaćen kao najčešći uzrok hepatotoksičnosti. Alkoholna bolest jetre (ALD) uključuje nekoliko vrsta oštećenja parenhima zbog sistematske zloupotrebe alkohola: steatozu, alkoholni hepatitis (AH) i cirozu jetre (LC). Glavni faktori koji predisponiraju nastanak ALD uključuju količinu konzumiranog alkohola, spol, genetski polimorfizam enzima uključenih u metabolizam alkohola i nutritivni status. Kada se alkohol pije nekoliko dana, postoji rizik od razvoja steatoze jetre, stanja u kojem se u hepatocitima nakupljaju makrovezikularne trigliceridne inkluzije. Bolest se u pravilu ne manifestira klinički i često je slučajan dijagnostički nalaz. Mnogo teži oblik je hipertenzija, čija se manifestacija obično javlja nakon još jednog alkoholizma. CP je terminalna faza ALD.
Dijagnoza teških oblika ALD zasniva se na razjašnjavanju anamnestičkih podataka koji ukazuju na zloupotrebu alkohola, utvrđivanju kliničkih i laboratorijskih znakova zatajenja jetre i isključujući druga oboljenja jetre. Doza alkohola se izračunava pomoću Widmark formule: vol.% × 0,8 = količina alkohola u gramima na 100 ml pića. Doze alkohola od 40-80 g/dan smatraju se hepatotoksičnim. u smislu čistog etanola. Dokazano je da na osjetljivost na toksično djelovanje etanola i težinu oštećenja jetre utiču faktori kao što su količina i trajanje konzumiranja alkohola, vrsta konzumiranih alkoholnih pića, spol, etnička pripadnost i genetski polimorfizmi enzima, posebno alkohola. dehidrogenaza, acetaldehid dehidrogenaza i citokrom P 450. Masna infiltracija jetre se razvija kod otprilike 90% osoba koje konzumiraju oko 60 g etanola dnevno. Pored toga, pretilost, sindrom preopterećenja gvožđem i infekcija virusom hepatitisa prepoznati su kao faktori povezani sa težim ALD. Istraživanja su pokazala da se čak iu slučaju apstinencije u 5-15% slučajeva uočava progresija fibroze, praćena transformacijom u cirozu. Takođe je utvrđeno da ako takvi pacijenti nastave da piju alkohol u dozi većoj od 40 g/dan. rizik od progresije u cirozu se povećava na 30%. Često pacijenti pažljivo skrivaju činjenicu zloupotrebe alkohola. U takvoj situaciji mnogi autori preporučuju korištenje posebnih upitnika prilikom prikupljanja anamneze, kao što su CAGE, MAST (Michigan Alcoholism Screening Test) i AUDIT (Test za identifikaciju poremećaja upotrebe alkohola). Zauzvrat, prevalencija hepatitisa C kod osoba koje pate od ovisnosti o alkoholu je prilično visoka i iznosi više od 25%. .
Objektivni pregled bolesnika sa ALD otkriva stigme dugotrajne zloupotrebe alkohola: Dupuytrenova kontraktura, uvećane parotidne pljuvačne žlijezde, znakovi feminizacije. Osim toga, fizičkim pregledom može se otkriti proširenje vena prednjeg trbušnog zida, telangiektazija, edem, ascites i povećana i često bolna jetra. Karakteristični laboratorijski znaci hipertenzije uključuju povišene razine serumskih transaminaza. Po pravilu, nivo aspartat aminotransferaze (AST) je više od 2 puta veći od normalnog, ali retko >300 U/ml, nivo alanin aminotransferaze (ALT) je nešto niži (de Ritisov indeks >2); javlja se leukocitoza, hipokoagulacija, hipoalbuminemija i hiperbilirubinemija. Po potrebi, diferencijalna dijagnoza uključuje: nealkoholni steatohepatitis, LIPP, akutni virusni hepatitis, Wilsonovu bolest, autoimune bolesti jetre, nedostatak α1-antitripsina. Da bi se isključile ove bolesti, pacijentima se savjetuje da proučavaju virusne markere, nivoe autoantitijela i parametre metabolizma bakra. U nekim slučajevima, kada su rezultati laboratorijskih pretraga upitni, postavlja se pitanje izvođenja biopsije jetre, što je povezano s visokim rizikom od komplikacija kod pacijenata sa hipokoagulacijom i ascitesom.
U ljudskom tijelu, etanol se oksidira u acetaldehid uz sudjelovanje enzima alkohol dehidrogenaze, a zatim uz sudjelovanje acetaldehid dehidrogenaze u acetat. U obje reakcije, nikotinamid dinukleotid (NAD) djeluje kao koenzim, redukujući ga u NADH. Manji dio etanola se oksidira u acetaldehid u glatkim mikrosomima endoplazmatskog retikuluma pomoću mikrosomalnog sistema oksidacije etanola (MEOS). Acetaldehid potiče lipidnu peroksidaciju (LPO), poremećaj lanca transporta elektrona u mitohondrijima, supresiju popravke DNK i stimulaciju sinteze kolagena. Povećana peroksidacija lipida dovodi do direktnog oštećenja plazme i intracelularnih membrana zbog smanjenja sadržaja fosfatidilholina u njima. Posljedica toga je povećanje propusnosti membrane i poremećaj membranskog transporta i funkcije receptora.
Hepatotoksičnost se često posmatra kao prilično opasna nuspojava upotrebe droga. Za liječnika, LIPP je složen klinički problem zbog širokog spektra kliničkih i morfoloških opcija i nedostatka jasnih principa liječenja osim ukidanja lijeka. Procijenjena incidencija razvoja LIPP-a je 6-3,9 na 100 hiljada pacijenata. Prema svjetskim statistikama, u strukturi akutnih i kroničnih bolesti jetre LIPP se kreću od 0,7 do 20%. Trenutno je upotreba droga vodeći uzrok zatajenja jetre, što zahtijeva transplantaciju jetre u razvijenim zemljama. Unatoč činjenici da su, zbog štetnog djelovanja na jetru, mnogi lijekovi povučeni iz upotrebe ili imaju značajna ograničenja u njihovoj primjeni, u modernoj literaturi opisano je više od 1000 lijekova koji uzrokuju hepatotoksičnost.
Grupa hepatotoksičnih lijekova, čija upotreba dovodi do razvoja LIPP-a kod više od 40% pacijenata, uključuje antibiotike (na primjer, tetracikline), antimikotike, lijekove protiv tuberkuloze, laksative, amiodaron, metatreksat, steroide, estrogene, tamoksifen, nesteroidni protuupalni lijekovi (acetilsalicilna kiselina, indometacin, ibuprofen), antikonvulzivi, anestetici, psihotropni, antidepresivi. Hepatotoksičnost je karakteristična komplikacija visokoaktivne antiretrovirusne terapije inhibitorima proteaze virusa humane imunodeficijencije. Rizik se povećava uz istovremenu infekciju virusima hepatitisa B i C. Mnogi antitumorski lijekovi također imaju visoku hepatotoksičnost. Hepatotoksični efekti su jedan od glavnih razloga smanjenja doze kemoterapijskih lijekova i odgođenih ciklusa kemoterapije, a oba pogoršavaju ishod liječenja.
Poznato je da samo jetra uklanja sve lipofilne tvari iz organizma, uključujući i lijekove, biotransformirajući ih u vodotopive, koje izlučuju različiti organi za izlučivanje. Farmakokinetika lijeka uključuje četiri faze: vezivanje lijeka na proteine ​​plazme, transport kroz krvotok do jetre, njegovu apsorpciju hepatocitima (hepatički klirens) i izlučivanje lijeka ili njegovih metabolita u urinu ili žuči. U glatkom endoplazmatskom retikulumu hepatocita, uz učešće monooksigenaza, citohrom C reduktaze i enzimskog sistema citokroma P450, dolazi do hidroksilacije ili oksidacije lekova sa stvaranjem toksičnih metabolita (faza I). Zatim se uključuju mehanizmi biotransformacije metabolita, odnosno njihova konjugacija s mnogim endogenim molekulima - glutationom, glukuronidima, sulfatima itd., s ciljem smanjenja njihove toksičnosti (faza II). Sljedeća faza je aktivni transcitosolni transport i izlučivanje formiranih supstanci iz ćelije jetre uz učešće proteina nosača, enzima i pumpi lokalizovanih u citoplazmi, na bazolateralnom i kanalikularnom polu hepatocita (faza III). Kršenje kinetike lijeka u bilo kojoj fazi njegovog metabolizma može dovesti do razvoja oštećenja organa, prvenstveno jetre. Tijekom metabolizma lijekova nastaju hepatotoksične tvari, kako svojstvene lijeku, tako i idiosinkratičnog tipa. Ovisno o djelovanju ovih toksina na hepatocite, razlikuju se dvije grupe patoloških procesa:
1) imunološki nezavisan toksični, uzrokovan štetnim dejstvom medicinskih metabolita, koji su predvidljivi, zavisni od doze i javljaju se u roku od nekoliko dana od početka terapije;
2) imunološki posredovani idiosinkratični, koji se nepredvidivo razvijaju u različitim periodima (od sedmice do godinu dana ili više) od početka uzimanja lijekova u uobičajenim terapijskim dozama.
Većina lijekova uzrokuje idiosinkratične efekte. Predisponirajući faktori za nastanak LIPP-a su: prisutnost bolesti jetre sa znacima hepatocelularnog zatajenja, smanjen protok krvi u jetri, ženski spol, polifarmacija (istovremena primjena tri ili više lijekova, uključujući alternativnu medicinu), starost, gubitak težine, trudnoća , strogo vegetarijanstvo, parenteralna ishrana, zagađenje životne sredine teškim metalima i dioksinima, kao i nekontrolisana upotreba kućnih hemikalija. Stoga, hepatotoksičnost može biti mnogo češća nego što su očekivali liječnici, posebno u primarnoj zdravstvenoj zaštiti.
Utvrđeno je da ćelije jetre oštećuju pretežno ne toliko sam lijek, koliko njegovi metaboliti, čiji su nastanak i spektar genetski determinirani. Genetička varijabilnost enzima citokroma P450 i polimorfizam u sastavu i aktivnosti sistema konjugacije hepatocita nastali kao rezultat faktora okoline su u osnovi individualne osjetljivosti na toksične i idiosinkratične reakcije i objašnjavaju činjenicu da određeni lijek može uzrokovati različite LIPP kod različitih pacijenata. Kod LIPP-a patološki proces obično uključuje hepatocite, kolangiocite, zvjezdaste (Ito stanice) i endotelne stanice, što uzrokuje stvaranje širokog spektra kliničkih i morfoloških varijanti jetrenih lezija. Kod LIPP-a se patologija hepatocita manifestira u tri patomorfološke varijante: nekroza, masna degeneracija i disfunkcija ćelije jetre u odsustvu njenih strukturnih poremećaja. Nekroza hepatocita može biti povezana s direktnim toksičnim ili imunološki posredovanim efektima lijekova. Direktno toksično oštećenje hepatocita uzrokovano je stvaranjem, uz učešće enzimskog sistema citokroma P450, velikog broja toksičnih supstanci i visoko reaktivnih molekula koji pojačavaju LPO u membranama, praćeno povećanjem njihove permeabilnosti, neravnotežom stanične iona, smanjenje nivoa ATP-a, poremećaj vitalnih funkcija i razvoj nekroze ćelija. Ovaj mehanizam citolize hepatocita leži u osnovi većine akutnih i kroničnih hepatitisa uzrokovanih lijekovima, uključujući steatohepatitis (SH).
Hepatotoksičnost uzrokovana imunološkim sustavom je posljedica sposobnosti medicinskih metabolita da steknu svojstva haptena, vežu se za proteine ​​hepatocita i djeluju kao neoautoantigeni uz daljnju aktivaciju na vanjskim ćelijskim membranama T stanica i proizvodnju autoantitijela. Potonji se vezuju za autoantigene fiksirane na ćelijskim membranama hepatocita, a formirani imuni kompleksi su okidač za citolitičke i upalne reakcije zavisne od autoantitijela. Imunološki posredovan akutni hepatitis je rijedak, ali se često transformira u hronični hepatitis i cirozu. Lijekovi i njihovi metaboliti mogu inhibirati mitohondrijsku β-oksidaciju i/ili respiratorne lance uz razvoj oksidativnog stresa i prijenos metaboličkih procesa stanica na anaerobni put. Istovremeno, u uslovima laktacidoze i prevelike količine slobodnih radikala, dolazi do poremećaja sinteze lipoproteina vrlo niske gustine (VLDL) i akumulacije triglicerida (TG) u ćeliji. Klinički, kod pacijenata se razvija nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) uz prisustvo steatoze (testovi funkcije jetre nisu promijenjeni) ili FH (povećan nivo aminotransferaza, moguće su i druge abnormalnosti). Lijekovi i njihovi metaboliti su sposobni poremetiti funkcije enzima i transportnih proteina bez značajnog organskog oštećenja hepatocita. Kao rezultat, formira se slika hepatocelularne disfunkcije u odsustvu nekroze. Tipične manifestacije ove patologije su kompetitivna nekonjugirana hiperbilirubinemija ili izolirana konjugirana hiperbilirubinemija, kao i povećanje nivoa gama-glutamil transpeptidaze (GGTP), uzrokovano indukcijom enzima citokroma P450, u nedostatku drugih promjena u funkciji jetre. . Nastanak kolestaze temelji se na blokadi enzima uključenih u izlučivanje žučnih komponenti, oštećenju bilijarnog pola hepatocita, kao i kolangiocita intra- i ekstra-lobularnih žučnih kanala metabolitima lijeka. Intrahepatična kolestaza se dijeli na intralobularne (hepatocelularne i/ili kanalikularne) i ekstralobularne s oštećenjem epitela žučnih puteva portalnog trakta. Holestaza izazvana lijekovima može biti nezavisan proces ili jedan od sindroma drugih LIPP-a. Kao rezultat iritacije zvjezdastih stanica lijekovima i njihovim metabolitima ili zbog nekroze hepatocita, što je praćeno akumulacijom komponenti vezivnog tkiva u Disseovim prostorima i kapilarizacijom sinusoida, nastaje septalna fibroza i ciroza. Drugi LIPP, uključujući vaskularne lezije jetre, granulomatozni hepatitis i benigne tumore, su rijetki, a mehanizmi njihovog razvoja nisu dobro shvaćeni.
Dijagnoza LIPP-a se postavlja ako u anamnezi postoje indikacije za uzimanje bilo kakvih lijekova ili alternativnih lijekova, uz isključivanje drugih uzroka, a prvenstveno virusnog hepatitisa (hepatitis A, B, C, citomegalovirus, Epstein-Barr, itd.), autoimuni hepatitis, metaboličke i holestatske bolesti jetre i žučnog sistema. Da bi se potvrdila etiološka uloga lijekova u oštećenju jetre, uzimaju se u obzir sljedeći parametri:
1. Vremenski interval između uzimanja lijeka i razvoja hepatotoksičnosti kreće se od 5 do 90 dana (vjerovatno), 90 ili više dana (definitivno).
2. Stopa opadanja poremećenih funkcija nakon povlačenja lijeka za 50% u roku od 8 dana (vrlo sugestivno), ako se povišeni nivoi jetrenih enzima smanje u roku od 30 dana za hepatocelularno i 180 dana za holestatsko oštećenje jetre (vjerovatno).
3. Isključivanje drugih uzroka bolesti jetre.
4. Razvoj sličnih oštećenja jetre (povećanje nivoa enzima za najmanje 2 puta) uz ponovljenu primjenu lijekova, ako je to dozvoljeno.
Razvoj patoloških promjena na jetri smatra se povezanim s uzimanjem lijekova ako su prisutna prva tri kriterija ili dva od prva tri i četvrti kriterij. Kliničke manifestacije LIPP-a su obično nespecifične i mogu se kretati od odsustva ili prisustva blage dispepsije (mučnina, gubitak apetita, nelagoda u trbuhu) s manjim promjenama u rezultatima laboratorijskih testova do teških citolitičkih i holestatskih sindroma sa žuticom i, u nekim slučajevima, razvoj akutnog zatajenja jetre sa zatajenjem jetre.koma i smrt. Određeni broj pacijenata može razviti sistemske imunološki posredovane preosjetljive reakcije s pojavom osipa, limfadenopatije i eozinofilije. Kod primjene hepatotoksičnih lijekova koji ovise o dozi, patološki efekti se razvijaju u roku od nekoliko dana ili tjedana od početka njihove primjene i ovise o mehanizmu djelovanja lijeka na jetru. Zauzvrat, trajanje latentnog vremena kada se koriste lijekovi koji imaju imunološki posredovane efekte je nekoliko sedmica ili mjeseci.
Značajnu ulogu u dijagnostici tipa LIPP-a ima procjena biohemijskih testova jetre sa identifikacijom sindroma citolize, kolestaze, imunološke inflamacije i hepatocelularnog zatajenja. Marker citolize hepatocita (procesne aktivnosti) je povećanje nivoa ALT, AST i ukupnog bilirubina uz dominaciju konjugovanih frakcija. U ovom slučaju razlikuju se: niska aktivnost s povećanjem nivoa ALT, AST na 2 norme i normalan bilirubin u serumu; umjerena - s razinama ALT i AST do 5 normi i normalnim bilirubinom u serumu; visoka aktivnost - sa sadržajem ALT, AST iznad 5 normi uz povišen ili normalan nivo bilirubina u serumu. Prije više od 30 godina, H. Zimmerman je pokazao da je razvoj žutice u hepatocelularnom oštećenju uzrokovanom lijekovima izuzetno opasan znak, povećavajući vjerovatnoću smrti za 10%. Od tada je uveden termin „Hej pravilo“ ili „Hej zakon“ kao pokazatelj teškog oštećenja jetre izazvanog drogom, koji se koristi za označavanje situacije kada se prilikom upotrebe droga poveća više od trostruko nivo ALT u kombinaciji sa dvostrukim ili višestrukim povećanjem nivoa ukupnog bilirubina u odsustvu bilijarne opstrukcije (kolestaze) ili Gilbertovog sindroma. Ovisno o vodećem mehanizmu nekroze hepatocita, preporučljivo je razlikovati sljedeće patogenetske varijante citolitičkog sindroma, koje se uzimaju u obzir pri odabiru taktike liječenja LIPP-a:
- nekroza hepatocita bez kolestaze i autoimunih poremećaja, uzrokovanih povećanom peroksidacijom lipida. Biohemijski markeri: povišeni ALT, AST u krvnom serumu sa normalnim nivoima alkalne fosfataze (ALP), GGTP, gama globulina;
- nekroza hepatocita sa intralobularnom kolestazom. Biohemijski markeri: povišeni nivoi ALT, AS, GGTP, moguće alkalne fosfataze, ali ne više od dve norme;
- nekroza hepatocita sa ekstralobularnom (dukularnom) holestazom. Biohemijski markeri: povećani nivoi ALT, AST, GGTP i alkalne fosfataze dva ili više puta;
- nekroza hepatocita autoimunog porijekla. Biohemijski markeri: povećanje nivoa ALT, AST, gama globulina za jedan i po puta ili više, cirkulišući imuni kompleksi (CIC), imunoglobulini.
Biohemijski markeri sindroma kolestaze su povećanje serumskog GGTP-a, alkalne fosfataze i, u nekim slučajevima, ukupnog bilirubina uz dominaciju konjugovanog bilirubina. Kod intralobularne kolestaze postoji ili izolirano povećanje razine GGTP (hepatocelularna kolestaza) ili povećanje razine GGTP u kombinaciji s povećanjem alkalne fosfataze koje ne prelazi dvostruko (kanalikularna kolestaza). Ekstralobularna (dukularna) kolestaza karakterizira povećanje razine GGTP i sadržaja alkalne fosfataze, što prelazi normu dva ili više puta. Sindrom imunološke inflamacije karakteriše se, uz povećanje nivoa ALT i AST, povećanjem sadržaja gama globulina za jedan i po puta ili više, kao i CEC i imunoglobulina.
U prisustvu sindroma hepatocelularnog zatajenja dolazi do smanjenja protrombinskog indeksa ili povećanja protrombinskog vremena, a često i nivoa albumina. Opšti kriterijumi za hepatotoksičnost su predstavljeni u tabeli 1. Tabela 2 predstavlja faktore koji predisponiraju hepatotoksičnost izazvanu lekovima.
Eliminacija toksičnog faktora je važna tačka u eliminaciji hepatotoksičnosti. Apstinencija je prioritet i jedna od glavnih terapijskih mjera za bilo koji oblik ALD. Liječenje LIPP-a svodi se na ukidanje svih lijekova osim onih koji su potrebni iz zdravstvenih razloga. Hepatoprotektori se koriste kao patogenetska terapija hepatotoksičnosti, čiji se odabir vrši uzimajući u obzir vodeći mehanizam razvoja bolesti. Patološki procesi u jetri kod kojih se koriste hepatoprotektori: nekroza i masna infiltracija hepatocita, intra- i ekstralobularna kolestaza, fibroza. Glavni hepatoprotektori koji se koriste u liječenju i ALD i LIPP: ursodeoksiholna kiselina, esencijalni fosfolipidi, silimarin, komponente hepatocelularnih metaboličkih ciklusa: α-lipoična kiselina, ademetionin. U prisustvu visokog stepena aktivnosti hepatitisa, kao i imunološki posredovanih reakcija, koriste se glukokortikosteroidi.
Prema rezultatima brojnih studija, sa stanovišta medicine zasnovane na dokazima, adenozilmetionin (S-adenosyl-L-metionin) je među najefikasnijim lekovima za korekciju hepatotoksičnosti. Adenozilmetionin je prirodna supstanca, endogeno sintetizovana iz metionina i adenozina pod uticajem enzima metionin adenoziltransferaze. Prirodni je antioksidans i antidepresiv koji se proizvodi u jetri u količini do 8 g/dan. i prisutan u svim tkivima i tečnostima organizma, u najvećoj koncentraciji - na mestima nastanka i potrošnje, tj. u jetri i mozgu. Smanjenje biosinteze hepatičnog adenozilmetionina karakteristično je za sve oblike kroničnog oštećenja jetre. U Italiji ga je prvi opisao G.L. Cantoni 1952. Adenosilmetionin se prvi put pojavio na ruskom farmaceutskom tržištu pod imenom Heptral.
Brojne eksperimentalne i kliničke studije dokazale su efikasnost adenozilmetionina (Heptral) kao hepatoprotektora, čega su liječnici dobro svjesni i stoga ga koriste u ovom svojstvu. Postoji 7 efekata adenozilmetionina: detoksikaciono, antioksidativno, koleretsko, holekinetičko, antidepresivno, neuroprotektivno, regenerativno. Većina bolesti jetre praćena je smanjenjem aktivnosti ovog enzima, što prirodno povlači smetnje u proizvodnji adenozilmetionina i toku bioloških reakcija. U jetri, adenozilmetionin djeluje kao neophodan strukturni element u tri važna biohemijska procesa: transmetilaciji, transsulfuraciji i aminopropilaciji. F. Hirata i dr. pokazala je važnost metilacije u promicanju funkcije i integriteta membrane hepatocita. Adenozilmetionin (Heptral) je glavni endogeni donor metil grupe u reakcijama biološke transmetilacije. Uključen je u sintezu nukleinskih kiselina i proteina, igra glavnu ulogu u sintezi poliamina i izvor je cisteina neophodnog za stvaranje glutationa, glavnog endogenog hepatoprotektora.
Glutation ima niz bitnih funkcija, uključujući neutralizaciju slobodnih radikala kisika, metabolizam tiosulfida, skladištenje i transport cisteina, konjugaciju i neutralizaciju reaktivnih metabolita u biotransformaciji ksenobiotika. Nedovoljna razina glutationa dovodi do povećane osjetljivosti na oksidativni stres. U ćelijama jetre njegov nedostatak također uzrokuje inaktivaciju ademetionin sintetaze, što uzrokuje daljnje iscrpljivanje glutationa u jetri. Osim toga, adenozilmetionin služi kao prekursor drugim tiolnim spojevima, kao što su cistein, taurin, koenzim A. Uz glutation, taurin igra važnu ulogu u detoksikacijskoj funkciji jetre. Eksperimentalne studije su pokazale efikasnost upotrebe adenozilmetionina (Heptral) u liječenju oštećenja jetre uzrokovanih ugljen-tetrahloridom, D-galaktozaminom, acetaminofenom, alkoholom itd. U kliničkim studijama, upotreba adenozilmetionina (Heptral) omogućila je odlaganje transplantacije jetre i povećanje preživljavanja kod pacijenata sa alkoholnim oštećenjem jetre. Osim toga, Heptral povoljno djeluje na intrahepatičnu kolestazu koja se razvija kod trudnica i kronična nealkoholna oštećenja jetre. Utvrđeno je da adenozilmetionin utiče i na metabolizam dušikovog oksida, smanjujući proizvodnju inducibilne NO sintaze i ravnotežu citokina, pomjerajući je prema protuupalnim citokinima. Kao dodatni pozitivan efekat može se uočiti antidepresivno dejstvo adenozilmetionina (Heptral).
Efikasnost adenozilmetionina (Heptral) u liječenju 220 pacijenata s bolešću jetre dokazanom biopsijom je dokazana u dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji. Kriterijumi uključivanja bili su najmanje dvostruko povećanje nivoa ukupnog i konjugovanog bilirubina i aktivnosti alkalne fosfataze u serumu. Efikasnost Heptrala u dozi od 1600 mg je dokazana protiv kliničkih i laboratorijskih manifestacija kolestaze u poređenju s placebom. Takođe je dokazano da adenozilmetionin (Heptral) smanjuje litogena svojstva žuči prema proceni indeksa zasićenosti žuči holesterolom. Provedena je i randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična studija, koja je obuhvatila 123 bolesnika s alkoholnom cirozom, podijeljenih u 2 grupe, koji su 2 godine uzimali 1200 mg adenozilmetionina (Heptral) ili placebo. Smrtnost i potreba za transplantacijom jetre do kraja tretmana u glavnoj grupi iznosila je 16% prema 30% u placebo grupi (p=0,077), a kod pacijenata sa teškom cirozom klase C prema Child-Pughu (Child-Pugh) stopa je bila 12% naspram 29% (p=0,025).
Brojne studije su pokazale visoku efikasnost adenozilmetionina (Heptral) u liječenju i prevenciji hepatotoksičnosti uzrokovane lijekovima. Osim toga, rad na korekciji LIPP-a u liječenju pacijenata oboljelih od karcinoma je od posebnog značaja, kada se ukidanjem lijeka koji je uzrokovao hepatotoksičnost uzrokovanu lijekovima značajno pogoršava učinkovitost liječenja osnovne bolesti i, kao posljedica toga, prognoza. od zivota. U domaćoj otvorenoj kliničkoj i biohemijskoj studiji sprovedenoj u Ruskom centru za istraživanje raka nazvanog po. N.N. Blokhin sa Ruske akademije medicinskih nauka, opaženo je 44 pacijenta sa hemoblastozom sa zatajenjem jetrenih ćelija kao rezultatom hepatotoksičnosti lijeka. Režim liječenja uključivao je adenozilmetionin (Heptral) u dozi od 400-800 mg intravenozno ili intramuskularno ili 400-800 mg oralno 2 puta dnevno. do stabilne normalizacije funkcionalnog stanja jetre. Trajanje kursa lečenja bilo je najmanje 30 dana sa produženjem kursa ako je potrebno. Pacijentima sa faktorima rizika za hepatotoksičnost, Heptral je propisivan tokom čitavog perioda kemoterapije. U periodu oporavka hematopoeze u odsustvu komplikacija, postojala je tendencija smanjenja nivoa markera sindroma holestaze i citolize (ALT, AST, ALP, GGTP, bilirubin), normalizacije nivoa malondialdehida na početne vrednosti. . Kliničko stanje pacijenata počelo je da se poboljšava od 8-14 dana liječenja, a karakteriziralo ga je normalizacija ritma spavanja ili značajno smanjenje dnevne pospanosti, poboljšanje pamćenja, općeg blagostanja, slabljenje astenijskog sindroma i znakova depresije. i pojačano anti-dispeptično djelovanje. Kod 50% pacijenata pokazatelji psihometrijskih testova su se normalizirali, kod preostalih pacijenata su poboljšani. Uočeno je da zaštitni učinak adenozilmetionina (Heptral) može smanjiti broj prisilnih promjena u protokolima polikemoterapije (PCT) povezanih s oštećenjem jetre kod većine pacijenata.
Dobijeni efekat omogućio je ovom timu autora da nastavi istraživanje u grupi od 60 pacijenata uz povećanje doze Heptrala na 800-1600 mg intravenozno ili intramuskularno ili oralno u dnevnoj dozi od 800/1200-1600 mg. Primjena adenozilmetionina (Heptral) doprinijela je normalizaciji redoks statusa sa smanjenjem nivoa dušikovog oksida, superoksid dismutaze, malondialdehida i povećanjem vrijednosti glutationa i glutation-S-transferaze. S obzirom na to, zabilježeno je značajno smanjenje nivoa markera citolize i kolestaze. U nastavku istraživanja efikasnosti upotrebe Heptrala za prevenciju i liječenje hepatotoksičnosti kod pacijenata sa rakom u Državnoj ustanovi Ruski centar za istraživanje raka nazvan po. N.N. Blokhin Ruska akademija medicinskih nauka provela je kliničko promatranje upotrebe lijeka u grupi od 19 pacijenata s različitim malignim tumorima i normalnim početnim razinama transaminaza u liječenju hepatotoksičnosti izazvane kemoterapijom. Upotreba Heptrala u dozi od 400 mg 2 puta dnevno. u roku od 4 sedmice. kod pacijenata s hepatotoksičnošću I stupnja na pozadini PCT-a omogućilo je potpuno uklanjanje manifestacija citolize u 83,3% pacijenata bez promjene PCT režima. Produženje toka terapije za još 2 sedmice. osigurala normalizaciju serumskih transaminaza kod 100% pacijenata ove grupe. Upotreba Heptrala u dozi od 400 mg 2 puta dnevno. stabilizirao nivo ALT i AST kod pacijenata sa stadijumom II hepatotoksičnosti, održavajući nivo transaminaza na donjoj granici u ovoj grupi. Ovo je omogućilo pacijentima da dobiju PCT u potpunosti i po rasporedu. Kako bi se normalizirale serumske transaminaze kod pacijenata sa stadijumom II hepatotoksičnosti, tok terapije Heptralom je produžen na 2-4 mjeseca. bez odstupanja od PCT režima. Heptral kada se uzima oralno, 400 mg 2 puta dnevno. nije izazvao neželjene reakcije i pacijenti su ga dobro podnosili. Stoga je Heptral preporučen kao prateća terapija u liječenju hepatotoksičnosti koja je nastala tijekom citostatske PCT.
Niz studija koje su proveli talijanski istraživači o prevenciji i korekciji hepatotoksičnosti lijekova kod pacijenata s rakom također je zasnovan na dokazima. D. Santini i dr. 2003. godine objavio je rezultate otvorene studije koja je provedena među onkološkom populacijom starijih pacijenata (medijan starosti je bio 63 godine). Studija je uključivala pacijente sa malignim tumorima i hepatotoksičnošću koja se prvi put razvila zbog PCT; Porast transaminaza unutar 2,5-4 norme smatran je kriterijem za hepatotoksičnost. Pacijentima je propisan adenozilmetionin u dozi od 400 mg 2 puta dnevno. tokom i u intervalu između kurseva hemoterapije. Studija je pokazala smanjenje aktivnosti transaminaza i enzima holestaze za više od 30% kod svakog od pacijenata, bez obzira na prisustvo ili odsustvo metastatske bolesti jetre. Kao rezultat liječenja, samo je jedan pacijent zahtijevao smanjenje doze kemoterapije, a samo tri pacijenta su zahtijevala odgodu u narednim kursevima. Međutim, tokom liječenja nisu zabilježene nuspojave adenozilmetionina. Zaštitni učinak je potrajao tijekom narednih ciklusa kemoterapije, značajno smanjujući incidencu ponovnog zakazivanja kursa ili smanjenja doze kemoterapijskih lijekova zbog povišenih razina transaminaza.
U drugoj randomiziranoj, kontroliranoj, dvostruko slijepoj studiji, S. Nei et al. procijenio učinkovitost Heptrala za prevenciju hepatitisa izazvanog lijekovima uzrokovanog imunosupresivom ciklosporinom. Studija je obuhvatila pacijente sa teškom eksudativnom psorijazom, koji su bili podijeljeni u dvije jednake grupe. Bolesnici prve grupe, pored glavne terapije ciklosporinom, primali su adenozilmetionin (Heptral) u dozi od 400 mg 1 put/dan; Pacijenti u drugoj (kontrolnoj) grupi nisu primali metaboličku terapiju. Tokom istraživanja polovina pacijenata u kontrolnoj grupi pokazala je porast transaminaza i alkalne fosfataze, dok kod pacijenata u glavnoj grupi nije bilo povećanja enzima jetre ni u jednom slučaju, što im je omogućilo da uspješno završe tok liječenja. sa ciklosporinom.
Godine 2011. objavljeni su rezultati retrospektivne studije o ulozi adenozilmetionina u prevenciji hepatotoksičnosti kod 105 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom koji su primali adjuvantnu terapiju FOLFOX-om (fluorouracil + kalcij folinat + oksaliplatin). Pacijenti su randomizirani u 2 grupe: u grupi poređenja primali su samo PCT; u glavnoj grupi 60 pacijenata je primalo i adenozilmetionin (Heptral) 400 mg 2 puta dnevno tokom cijelog kursa kemoterapije. intravenozno. Hepatotoksičnost je zabilježena značajno i značajno rjeđe u grupi koja je primala adenozilmetionin (Heptral), a njena težina je bila značajno manja nego u grupi poređenja. Shodno tome, u prvoj grupi do promjene kursa, smanjenja doze ili prekida liječenja došlo je kod 71% pacijenata, dok su u skupini koja je primala adenozilmetionin (Heptral) kršenje protokola liječenja zabilježeno samo u 14% slučajeva. Do kraja liječenja adenozilmetioninom (Heptral) otkriveno je značajno smanjenje markera citolize i kolestaze kao što su AST i ALT, GGTP i ukupni bilirubin. Nivoi ALP i LDH takođe su imali tendenciju smanjenja.
Sličan dizajn studije korišten je za praćenje 78 pacijenata s metastatskim kolorektalnim karcinomom. Pacijenti su randomizirani u 2 grupe: 46 pacijenata je primalo bevacizumab + XELOX režim (oksaliplatin + kapecitabin) u trajanju od 3 sedmice, a 32 pacijenta su, pored antitumorske terapije, primala intravenski adenozilmetionin (Heptral) 400 mg 2 puta dnevno. Medijani svih markera hepatotoksičnosti, osim ALP, u drugoj grupi bili su značajno niži nego u prvoj. Kao iu studiji autora, hepatotoksičnost je zabilježena značajno rjeđe u grupi koja je primala adenozilmetionin (Heptral), a njena težina je bila značajno manja nego u grupi poređenja. Promjene u protokolu liječenja u vidu pomjeranja kursa, smanjenja doze ili ukidanja kemoterapije u prvoj grupi zabilježene su kod svih 100% bolesnika naspram 37,5% u drugoj grupi.
Efikasnost Heptrala je takođe dokazana u domaćoj retrospektivnoj multicentričnoj studiji slučaj-kontrola na modelu kombinovanog i kompleksnog lečenja karcinoma dojke (BC). Urađena je analiza više od 4.200 arhivskih istorija bolesti i 2.900 ambulantnih kartona oboljelih od raka dojke u 4 klinike u Moskvi i Samari od 1993. do 2003. Studija je obuhvatila 1.643 pacijentice liječene/konsultirane u skladu sa medicinskim i ekonomskim standardima dojke. rak. Ukupno, akutna hepatotoksičnost u skladu sa kriterijumima Nacionalnog američkog instituta za rak tokom obaveznih poseta otkrivena je kod 439 (26,7%) pacijenata. Samo kod 158 (36,0%) ovih pacijenata, zbog hepatotoksičnosti otkrivene tokom rutinskih poseta, preduzete su mere za njeno ispravljanje. Dobiveni podaci su nam omogućili da zaključimo da je postojala visoka incidencija hepatotoksičnosti izazvane lijekovima tijekom PCT kod pacijenata s karcinomom, što je zahtijevalo korektivno propisivanje hepatoprotektora. Tokom studije prikupljena je velika baza dokaza koji ukazuju na visoku efikasnost upotrebe Heptrala kod ovih pacijenata. Potvrđena je izvodljivost propisivanja lijeka pacijentima s faktorima rizika za hepatotoksičnost. Autori su utvrdili da je najefikasnija primjena Heptrala u dvije faze: prvo, intravenska primjena, nakon čega slijedi prijelaz na dugotrajnu oralnu primjenu.
Poznato je da kod ALD dolazi do smanjenja aktivnosti fosfatidiletanolamin metiltransferaze. Normalno, fosfatidilholin se formira iz fosfatidiletanolamina metilacijom uz učešće adenozilmetionina. Osim toga, kod pacijenata sa ALD, sadržaj adenozilmetionina u jetri je smanjen već u fazi steatoze, dok aktivnost S-adenozilmetionin sintetaze ostaje normalna. Smanjenje adenozilmetionina korelira s pokazateljima oksidativnog stresa, kao što su povećani nivoi 4-HNE (jednog od toksičnih aldehida) i smanjeni nivoi glutationa, koji su povezani s oštećenjem mitohondrija. U organizmu se adenozilmetionin formira tokom konverzije metionina uz učešće ATP-a i enzima S-adenozilmetionin sintetaze u homocistein i antioksidansa cistein i glutation. Kao rezultat ovih učinaka, povećava se eliminacija slobodnih radikala i drugih toksičnih metabolita iz hepatocita. S druge strane, translokacija lipopolisaharida kroz crijevni zid igra važnu ulogu u patogenezi hipertenzije. Lipopolisaharid u kompleksu sa proteinom koji veže lipopolisaharide stupa u interakciju sa CD14 na Kupfferovoj ćelijskoj membrani.
Na osnovu rezultata eksperimentalnih i kliničkih studija osmišljena je čuvena studija J.M. Mato za procjenu efikasnosti liječenja adenozilmetioninom (1,2 g/dan) kod 123 pacijenta s alkoholnom cirozom u dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj, multicentričnoj studiji koja je trajala 24 mjeseca. Kod 84% pacijenata dijagnoza je histološki potvrđena. Prilikom procene težine ciroze, 75 pacijenata je raspoređeno u Child-Pugh klasu A, 40 u klasu B i 8 u klasu C. Efikasnost lečenja je procenjena na osnovu stope preživljavanja ili transplantacije jetre za period kraći od 2 godine. Ukupni mortalitet na kraju studije bio je 16% u grupi koja je primala adenozilmetionin i 30% u placebo grupi, iako razlika nije bila statistički značajna. Kada su pacijenti sa uznapredovalom cirozom (klasa C) isključeni iz grupe koja je primala adenozilmetionin, indikator „ukupni mortalitet - transplantacija jetre“ je postao značajno viši u placebo grupi u odnosu na one liječene adenozilmetioninom (p = 0,046). Ovi rezultati potvrđuju da dugotrajna primjena adenozilmetionina može poboljšati preživljavanje ili produžiti vrijeme transplantacije jetre kod pacijenata s alkoholnom cirozom, posebno u kompenziranom i subkompenziranom stadijumu. Dakle, upotreba ademetionina kod pacijenata sa ALD smanjuje oštećenje jetre sprečavajući smanjenje nivoa endogenog adenozilmetionina i glutationa. Optimalno je adenozilmetionin prepisati pacijentima sa kompenziranom i subkompenziranom cirozom i blažim oblicima ALD.
Liječenje se preporučuje dugo - od nekoliko mjeseci do godinu dana ili više. Uz dugotrajnu upotrebu, adenozilmetionin poboljšava prognozu života pacijenata sa ALD. Kliničke studije pokazuju da primjena Heptrala u liječenju ALD povećava nivo glutationa u tkivu jetre, a također ima pozitivan učinak na preživljavanje ovih pacijenata (naročito kod teških oblika bolesti). Kod pacijenata sa alkoholnom cirozom klase A i B (prema Child-Pugh klasifikaciji), upotreba Heptrala dovodi do smanjenja mortaliteta sa 29 na 12%.
Terapijske taktike za blagu do umjerenu hipertenziju određene su na sljedeći način. Pacijenti sa blagom do umjerenom hipertenzijom i DF<32, без признаков печеночной энцефалопатии, а также те, у которых отмечена тенденция к нормализации показателей сывороточного билирубина и снижению индекса Маддрея в течение первой недели госпитализации, нуждаются в тщательном наблюдении, абстиненции и нутритивной поддержке. Применение глюкокортикостероидов в данном случае не оправдано. Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд-Пью и более легкими формами АБП целесообразно назначение аденозилметионина (Гептрала) в дозе 1200 мг/сут., предпочтительно на период не менее 1 года. При длительном применении никаких серьезных побочных действий препарата не зарегистрировано. Кроме того, в ряде работ отмечена хорошая приверженность пациентов к лечению на фоне приема Гептрала .
Važan aspekt upotrebe Heptrala je njegovo antidepresivno dejstvo, jer emocionalni problemi se javljaju kod gotovo svakog pacijenta koji konzumira alkohol sa simptomima opće depresije i afektivnih poremećaja. Depresija može dovesti do povećane zloupotrebe alkohola, stvarajući začarani krug. Depresija često prati bolesti koje zahtijevaju primjenu PCT-a i niza drugih dugotrajnih lijekova, što je povezano kako s osnovnom bolešću, tako i s nuspojavama određenih lijekova. Prema statistikama Svjetske zdravstvene organizacije, 4-5% svjetske populacije pati od depresije, dok je rizik od razvoja velike depresivne epizode 15-20%. Prema različitim autorima, od 60 do 85% hroničnih bolesti probavnog sistema praćeno je emocionalnim poremećajima različite težine. Posebno mjesto u strukturi depresije u grupi pacijenata koji se razmatra zauzima maskirana (somatizirana) depresija, u čijoj kliničkoj slici dolaze do izražaja somatski simptomi, a psihopatološke manifestacije ostaju u sjeni, odnosno depresivni afekti. skriven iza raznih tjelesnih senzacija. Depresivna stanja – očigledna i maskirana – rasprostranjena su u gastroenterologiji, gdje njihova česta kombinacija s funkcionalnom gastrointestinalnom patologijom i kroničnim difuznim oboljenjima jetre značajno otežava liječenje i smanjuje kvalitetu života pacijenata. Osnova liječenja depresije je adekvatno trajanje primjene antidepresiva.
U tom slučaju, sami antidepresivi mogu imati hepatotoksični učinak. Prema težini ovog efekta, lijekovi se mogu podijeliti u tri grupe: s niskim rizikom od hepatotoksičnosti (paroksetin, citalopram, mianserin, tianeptin - ovi lijekovi se mogu prepisivati ​​pacijentima s pratećom teškom patologijom jetre u normalnim dozama); s umjerenim rizikom (amitriptilin, trazodon, fluoksetin, moklobemid - mogu se prepisivati ​​pacijentima s teškom patologijom jetre u smanjenim dnevnim dozama); sa visokim rizikom od hepatotoksičnosti (sertralin).
Heptral kombinuje svojstva hepatoprotektora i ima izraženu antidepresivnu aktivnost; štoviše, smatra se atipičnim stimulativnim antidepresivom. Antidepresivna aktivnost adenozilmetionina (Heptral) poznata je više od 20 godina, ali opći koncept koji bi objasnio mehanizam antidepresivnog djelovanja ovog spoja još nije razvijen. Očigledno se razlikuje od mehanizma djelovanja antidepresiva svih danas poznatih hemijskih grupa. Adenozilmetionin (Heptral) se obično klasifikuje kao atipični antidepresiv, a njegova neurofarmakološka svojstva povezana su sa stimulacijom stvaranja neurotransmitera.
Prva zapažanja koja potvrđuju efikasnost adenozilmetionina za depresiju objavljena su 1970-ih. Kliničke studije su sprovedene u Njemačkoj, Italiji, Velikoj Britaniji i SAD-u. Rezultati su potvrdili da je Heptral značajno efikasniji od placeba kada se primjenjuje intravenozno ili intramuskularno. Neke studije su otkrile da je oralni adenozilmetionin u dnevnoj dozi od 1600 mg efikasan kod pacijenata sa depresijom. Trenutno se Heptral koristi u psihijatrijskoj praksi upravo kao antidepresiv za liječenje depresije, alkoholizma, ovisnosti o drogama i afektivnih poremećaja.
Metaanaliza rezultata 19 uporednih kliničkih studija koje su uključivale 498 pacijenata oboljelih od depresije različite težine potvrdila je statistički značajnu superiornost terapije Heptralom u odnosu na placebo (38-60%). Heptral je bio statistički značajno efikasniji od placeba kod rekurentne endogene i neurotske depresije rezistentne na amitriptilin, razlikovao se od potonjeg po svojoj sposobnosti da prekine relapse i odsustvu nuspojava. Gotovo svi istraživači su primijetili brži razvoj i stabilizaciju antidepresivnog efekta Heptrala (1. i 2. sedmica, respektivno) u odnosu na tradicionalne antidepresive, posebno kada se daju parenteralno.
U otvorenom multicentričnom kliničkom ispitivanju na 195 pacijenata s depresijom, remisija je nastupila nakon 7-15 dana parenteralne primjene lijeka u dozi od 400 mg/dan. Najizrazitiji pozitivan efekat terapije manifestovao se kod somatizovane depresije. Klinički znaci poboljšanja uočeni su od 2. sedmice. tretmana, što je izraženo smanjenjem poremećaja somatizacije i same hipotimije. Subjektivno, efekat Heptrala karakteriše normalizacija mišićnog tonusa, povećana aktivnost, poboljšana tolerancija na fizičku aktivnost i vraćanje sposobnosti doživljaja zadovoljstva. Lijek se preporučuje za primjenu u liječenju nepsihotične depresije, posebno astenične depresije. Stoga je adenosilmetionin (Heptral), posebno uzimajući u obzir njegov somatotropni učinak, jedan od lijekova koji se preferiraju za upotrebu u općoj medicinskoj praksi. Lijek se preporučuje za liječenje depresije u dnevnim dozama od 400-1600 mg, ali je u nekim slučajevima potrebna dnevna doza od preko 3000 mg za postizanje antidepresivnog efekta. Antidepresivna svojstva daju Heptralu poseban značaj kod osoba koje pate od ovisnosti o alkoholu iu vezi sa disforičnim stanjima i drugim afektivnim poremećajima koji komplikuju simptome odvikavanja od psihoaktivnih supstanci.
Stoga je problem hepatotoksičnosti prilično relevantan. Glavna metoda liječenja ove patologije je eliminacija hepatotoksičnih agenasa. Za brzo obnavljanje strukture i funkcija jetre koriste se hepatoprotektivna sredstva, čiji se odabir temelji na uzimanju u obzir glavnih patogenetskih mehanizama razvoja i prirode morfoloških promjena u jetri. U mnogim slučajevima, doktor se suočava s problemom nemogućnosti prestanka uzimanja glavnog lijeka koji je uzrokovao oštećenje jetre uzrokovano lijekovima. Heptral se može preporučiti kao prateća terapija u liječenju hepatotoksičnosti bilo koje etiologije.

Književnost
1. Abdurakhmanov D.T., Moiseev S.V. Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima // Farmateka. - 2011.- br. 17.- str. 67-73.
2. Bueverov A.O. Oksidativni stres i njegova uloga u oštećenju jetre // Ros. časopis gastroenterol. hepatol. koloproktol. - 2002. - T. 12, br. 4. - Str. 21-25.
3. Bueverov A.O., Maevskaya M.V., Ivashkin V.T. Alkoholna bolest jetre. - RMZH - 2001. - T. 9, br. 2. - P. 61-64.
4. Bueverov A.O. Ademetionin: biološke funkcije i terapijski učinci // Klin. izgledi za gastroenterol., hepatol. - 2001.-№3.
5. Butorova L.I., Kalinin A.V., Loginov A.F. Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima. Nastavno-metodički priručnik. - M.: Institut za napredne medicinske studije. Federalna državna ustanova NMHC po imenu. N.I. Pirogov", 2010. - 64 str.
6. Vybornykh D.E., Kikta S.V. Liječenje depresije u gastroenterološkoj praksi // Klin. perspektive gastroenterol., hepatol.- 2010.- br. 6.- str. 21-28.
7. Ivashkin V.T., Mayevskaya M.V. Alkoholno-virusne bolesti jetre. - M.: Littera, 2007. - S. 85-118.
8. Ignatova T.M. Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima // Klin. farmakologija i terapija (pril. Hepatološki forum). - 2008.- br. 2. - Str. 2-8.
9. Ilchenko L.Yu., Vinnitskaya E.V. Putevi metabolizma i primjena Heptrala u kroničnim bolestima jetre // Eksperiment. i klin. gastroenterologija. - 2002. - br. 2. - P. 62-65.
10. Kazyulin A.N. i dr. Hepatotoksičnost lijekova tijekom antitumorske kemoterapije onkoloških bolesti i mogućnost njene korekcije // Farmateka. - 2012. - br. 8.- str. 1-7.
11. Kovtun A.V. et al. Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima. Dijagnoza i liječenje // Liječnik. Gastroenterologija. - 2011. - br. 2. - str. 2-7.
12. Larionova V. B. i saradnici Mogućnosti korekcije metaboličkih poremećaja u jetri tijekom kemoterapije kod pacijenata s hematološkim karcinomom // Klin. perspektive gastroenterologije, hepatologije. - 2008. - br. 5. - Str. 1-7.
13. Larionova V.B., Gorožanskaja E.G. Izgledi za primjenu heptrala u hemoblastozama // Farmateka. - 2012. - Broj 20 (253) - specijalno izdanje “Onkologija”.
14. Minuškin O.N. Neki hepatoprotektori u liječenju bolesti jetre // Liječnik. - 2008.- br. 3.
15. Moiseev S.V. Hepatotoksičnost lijekova // Klin. farmakologije i terapije. - 2005. - T. 14, br. 1. - Str. 10-14.
16. Podymova S.D. Ademetionin: farmakološki učinci i klinička primjena lijeka // Rak dojke. - 2010.- T.18, br. 13.- P. 800-804.
17. Sivolap Yu.P. Hepatoprotektori u praksi liječenja lijekova // Časopis za neurologiju i psihijatriju. - 2012. - Broj 2, br. 5. - S. 49-50.
18. Snegovoi A.V., Manzyuk L.V. Učinkovitost Heptrala u liječenju toksičnosti jetre uzrokovane citostatskom kemoterapijom // Farmateka. - 2010.- br. 6.- str. 1-5.
19. Toporkov A.S. Algoritam za dijagnozu i liječenje toksičnih i alkoholnih oštećenja jetre // RMZh.- 2004.- T.12, br. 7 (207). - P. 445-446.
20. Khobeish M.M. Heptral u liječenju psorijaze // Bilten dermatologije i venerologije. - 2009.- br. 3.
21. Sherlock S., Dooley J. Bolesti jetre i bilijarnog trakta: Prakt. ruka: Per. sa engleskog / Ed. Z.T.Aprosina, N.A.Mukhina. -M: Geotar Medicina, 1999.- Str. 864.
22. Bjornsson E., Olsson R. Ishod i prognostički markeri u teškim bolestima jetre uzrokovanim lijekovima // Hepatologija. 2005. Vol. 42. P. 481-489.
23. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. et al. Specifični gubitak oblika visoke molekularne težine S-adenozil-L-metionin sintetaze u humanoj cirozi jetre // Hepatol. 1988. Vol. 8. P. 1530-1534.
24. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L. et al. Za studijsku grupu DILIN. Uzroci, kliničke karakteristike i ishodi prospektivne studije ozljede jetre uzrokovane lijekovima u Sjedinjenim Državama // Gastroenterologija. 2008. Vol. 135. P. 1924-1934.
25. Christoffersen P., Nielsen K. Histološke promjene u biopsijama ljudske jetre kod kroničnih alkoholičara // Acta Pathol. Microbiol. Scand. A. 1972. Vol. 80. P. 557-565.
26. Dunne J.B., Davenport M., Williams R., Tredger J.M. Dokazi da S-adenozilmetionin i N-acetilcistein smanjuju ozljede uslijed uzastopne hladne i tople ishemije u izoliranoj perfuziranoj jetri štakora // Transplantacija. 1994. Vol. 57. P. 1161-1168.
27. Floyd J., Mirza I., Sachs B. et al. Hepatotoksičnost kemoterapije // Semin. Oncol. 2006. Vol. 33(1). P. 50-67.
28. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. Oralni S-adenozilmetionin u simptomatskom liječenju intrahepatične holestaze. Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija // Gastroenterol. 1990. Vol. 99(1). P. 211-215.
29. Frezza M., Terpin M. Upotreba S-adenozil-L-metionina u liječenju holestatskih poremećaja. Meta-analiza kliničkih ispitivanja // Drug Invest. 1992. Vol. 4(4). P. 101-108.
30. Giudici G.A., Le Grazie S., Di Padova C. Upotreba ademetionina (SAMe) u liječenju holestatskih poremećaja jetre: meta-analiza kliničkih ispitivanja / Mato J.M., Lieber C., Kaplowitz N., Caballero A. , ed. Metabolizam metionina: molekularni mehanizam i kliničke implikacije. - Madrid CSIC Press, 1992. str. 67-69.
31. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J.Jr., Axelrod J. Identifikacija i svojstva dvije metiltransferaze u konverziji fosfatidiletanolamina u fosfatidilholin // Proc. Natl. Akad. Sci USA. 1978. Vol. 75. P. 1718-1721.
32. Ibanez L., Perez E., Vidal X., Laporte J.R. Prospektivni nadzor akutne ozbiljne bolesti jetre koja nije povezana s infektivnim, opstruktivnim ili metaboličkim bolestima: epidemiološke i kliničke karakteristike i izloženost lijekovima // J. Hepatol. 2002. Vol. 37. P. 592-600.
33. Kim W., Biggins S., Kremers W. et al. Hiponatremija i mortalitet kod pacijenata na listi čekanja za transplantaciju jetre // NEJM. 2008. Vol. 359, br. 10. P. 1018-1026.
34. Kretzschmar M., Klinger W. Utjecaji ksenobiotika na glutation sistem jetre // Exp. Pathol. 1990. Vol. 38. P.145-164.
35. Lieber Ch. Alkoholna bolest jetre: novi simptomi u patogenezi koji dovode do novog liječenja // J. Hepatol. 2000. Vol. 32 (dodatak 1). P. 113-128.
36. Lucey M., Mathurin Ph., Morgan T. Alcoholic Hepatitis // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 2758-2769.
37. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S-Adenozilmetionin kod alkoholne ciroze jetre: randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo, multicentrično kliničko ispitivanje // J. Hepatol. 1999. Vol. 30. P. 1081-1089.
38. Mischoulon D., Fava M. Uloga S-adenozil-L-metionina u liječenju depresije: pregled dokaza // Am. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 76, br. 5. P. 1158-1161.
39. Mendenhall C.L. Terapija anaboličkim steroidima kao dodatak prehrani kod alkoholne steatoze jetre // Am. J.Dig. Dis. 1968. Vol. 13. P. 783-791.
40. Mendenhall C.L. Alkoholni hepatitis // Clin. Gastroenterol. 1981. Vol. 10. P. 417-441.
41. Rambaldi A., Gluud C. S-adenozil-L-metionin za alkoholna oboljenja jetre // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. Vol. 19, br. 2. CD002235.
42. Rosenbaum J.F., Fava M., Falk W.E. et al. Antidepresivni potencijal oralnog S-adenozil-l-metionina // Acta Psychiatr. Scand. 1990. Vol. 81, N 5. P. 432-436.
43.O`Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. et al. Alkoholna bolest jetre. Smjernice za praksu AASLD // Hepatol. 2010. Vol. 51, N 1. P. 307-328.
44.Russo M.W., Galanko J.A., Shrestha R. et al. Transplantacija jetre za akutno zatajenje jetre zbog ozljede jetre uzrokovane lijekovima u Sjedinjenim Državama // Transplantacija jetre. 2004. Vol. 10. P. 1018-1233.
45. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. et al. 5-adenozilmetionin (heptral) u liječenju oštećenja jetre uzrokovanih kemoterapijom // Farmateka - 2007. Onkologija ASCO - str. 1-5.
46. ​​Savolainen V.T., Liesto K., Mannikko A. et al. Konzumacija alkohola i alkoholna bolest jetre: dokazi o graničnoj razini djelovanja etanola // Alkohol. Clin. Exp. Res. 1993. Vol. 17. P. 1112-1117.
47. Sgro C., Clinard F., Ouazir K. et al. Incidencija ozljeda jetre uzrokovanih lijekovima: studija zasnovana na francuskoj populaciji // Hepatol. 2002. Vol. 36. P. 451-455.
48. Sorensen T.I., Orholm M., Bentsen K.D. et al. Prospektivna procjena zloupotrebe alkohola i alkoholnog oštećenja jetre kod muškaraca kao prediktora razvoja ciroze // Lancet. 1984. Vol. 2. P. 241-244.
49. Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M. et al. Uloga S-adenozil metionina u prevenciji toksičnosti jetre izazvane FOLFOX-om: retrospektivna analiza kod pacijenata zahvaćenih reseciranim kolorektalnim karcinomom liječenih adjuvantnim FOLFOX režimom // Exp. Opin. Drug Saf. 2011. Vol. 10(3). P. 345-349.
50. Vincenzi B., Daniele S., Frezza A.M. Uloga S-adenozilmetionina u prevenciji toksičnosti jetre izazvane oksaliplatinom: retrospektivna analiza kod pacijenata s metastatskim kolorektalnim karcinomom liječenih režimom na bazi bevacizumaba i oksaliplatina // Supp. Care Cancer. 2012. Vol. 20(1). P. 135-139.
51. Vuppalanchi R., Liangpunsakul S., Chalasani N. Etiologija novonastale žutice: koliko često je uzrokovana idiosinkratičnim ozljedom jetre uzrokovanom lijekovima u Sjedinjenim Državama // Am. J. Gastroenterol. 2007. Vol. 102. P. 558-562.
52. Weinstein W.M., Hawkey C.J., Bosch J. // Clin. Gastroenterol. i Hepatol. Elsevie, 2005. 1191 str.


Hepatotoksičnost je sposobnost hemijskih jedinjenja da poremete strukturu i funkciju ćelija jetre. Upotreba bilo kojih lijekova može negativno utjecati na funkcioniranje unutrašnjih organa, ali liječenje lijekovima ne treba smatrati potencijalnom štetom.

Hepatotoksičnost je sposobnost hemijskih jedinjenja da poremete strukturu i funkciju ćelija jetre

Hepatotoksičnost: šta to znači?

Ljudsko tijelo reagira na droge kao na strane tvari. Zbog toga brojni organi i tkiva, uključujući jetru, pretvaraju hemijska jedinjenja u oblike pogodne za izlučivanje putem urina ili žuči. Da biste to učinili, njihova struktura i svojstva se mijenjaju.

Prolazak kemijskih reakcija karakterizira stvaranje metabolita u nekim fazama transformacije, čija biološka aktivnost negativno utječe na stanice.

Hepatotoksičnost je svojstvo hemijskih supstanci, uključujući i one koje se nalaze u lekovima, da imaju destruktivni efekat na jetru.

Vrste

Postoje lijekovi čije su velike doze uvijek toksične. Mogu se identificirati eksperimentima na životinjama. Druge supstance eksperimentalno ne uzrokuju hepatotoksični sindrom, ali je mali broj ljudi još uvijek osjetljiv na njih.

U praksi nije uvijek moguće povući granicu između dvije grupe lijekova na osnovu toga, ali 1978. godine to je učinjeno identifikacijom dva tipa oštećenja jetre na osnovu mehanizama hepatotoksičnosti:

  • toksično;
  • predvidljiv;
  • ovisno o dozi;
  • eksperimentalno reprodukovano;
  • utiče na druge organe;
  • nastaju toksični metaboliti.

To uključuje: paracetamol, aspirin, estrogene i druge.

Ljudsko tijelo reagira na droge kao na strane tvari

Metabolizam paracetamola je kvantitativno ograničen. U slučaju predoziranja aktivira se dodatni put njegove transformacije, praćen oslobađanjem reaktivnog metabolita. Normalne koncentracije njegovih molekula neutraliziraju se vezivanjem za antioksidanse, ali pri visokim koncentracijama počinje se vezati za druge proteine, oštećujući hepatocite.

  • idiosinkratičan;
  • nepredvidivo;
  • nezavisno od doze;
  • nije ponovljivo u eksperimentima
  • Glavni patogenetski mehanizam su imunološki poremećaji.

Lijekovi: eritromicin, izoniazid, halotan, hlorpromazin.

Uzroci

Osetljivost jetre na hemijska jedinjenja određena je njenim funkcijama i lokacijom. U njega ulaze tvari iz gastrointestinalnog trakta i odvija se metabolizam ljekovitih tvari i drugih ksenobiotika, njihova neutralizacija i uklanjanje. Jetra je takođe podložna gladovanju kiseonikom, pa oštro reaguje na lekove koji ometaju protok krvi u jetri.

Bilo koji lijek može biti hepatotoksičan, ali različiti ljudi nisu podložni oštećenju jetre uzrokovanim lijekovima u istoj mjeri.

Faktori rizika:

Bilo koji lijek može biti hepatotoksičan, ali različiti ljudi nisu podložni oštećenju jetre uzrokovanim lijekovima u istoj mjeri

  • netačna doza;
  • dugotrajna upotreba lijeka;
  • polifarmacija (propisivanje više lijekova u isto vrijeme);
  • bolesti bubrega;
  • genetska predispozicija.

Glavna rizična grupa je izvedena iz faktora: starije osobe sa fibrozom, cirozom, hepatitisom ili drugim oboljenjima. Upotreba velikog broja lijekova zbog bolesti povezanih sa dobi, smanjenje težine jetre, smanjenje njene aktivnosti - sve to slabi metabolizam lijekova i povećava njihovu toksičnost.

Hronična konzumacija alkohola uzrokuje nekrozu tkiva jetre i cirozu. Kao rezultat, tijelo postaje posebno osjetljivo na terapiju lijekovima.

Žene su češće izložene bolestima povezanim s drogom nego muškarci. Posebno tokom trudnoće.

Hepatotoksično djelovanje imaju i neke ljekovite biljke koje sadrže alkaloide (valerijana, gavez), pulegon (melisa i menta), flavonoide (dubrovnik), katehin (zeleni čaj), safrol (sasafras). Oni doprinose nastanku ciroze, hepatitisa i raka jetre.

Simptomi

Moguć je asimptomatski tok bolesti, ali češće oštećenje lijeka podsjeća na kliničke manifestacije bolesti jetre.

Uobičajeni simptomi:

  • koža i bjeloočnice postaju žute;
  • pojavljuju se poremećaji probavnog sistema;
  • opšta slabost;
  • bol u stomaku.

Akutni hepatitis izazvan lijekovima

Prvo se javljaju probavne smetnje, alergijske reakcije na lijek i umor. Kako se bolest razvija, uočava se zatamnjenje urina i posvjetljenje stolice, povećanje i osjetljivost jetre pri palpaciji. Kada se prekine primjena lijeka koji ima toksični učinak, simptomi brzo nestaju. Visoka stopa smrtnosti.

Steatohepatitis

U vezi s dugotrajnom terapijom lijekovima, nakon prestanka uzimanja lijeka, simptomi nastavljaju napredovati.

Hronični hepatitis izazvan lijekovima

Karakterizira ga nagli početak; kada se lijek prekine, hepatotoksični učinak brzo nestaje. Simptomi su slični alkoholnom oštećenju jetre.

Fulminantno zatajenje jetre

Uzrokuje encefalopatiju - bolest mozga, poremećaj zgrušavanja krvi i druge metaboličke poremećaje. Uzrok je najčešće predoziranje paracetamolom.

Tretman

Prvo, lijek koji pokazuje hepatotoksična svojstva se ukida. Teško je otkriti koji lijek uzrokuje poremećaj, posebno uz kompleksnu terapiju, a prekid liječenja može ugroziti život pacijenta.

Glavni hepatotoksični lijekovi: paracetamol, nesteroidni protuupalni lijekovi, antimikrobni lijekovi

Glavni hepatotoksični lijekovi: paracetamol, nesteroidni protuupalni lijekovi, antimikrobni lijekovi.

Jedan od ciljeva liječenja je održavanje homeostaze stanica oštećenog organa i povećanje otpornosti jetre na kemijske utjecaje. Lijekovi namijenjeni za ovu svrhu klasificiraju se kao hepatoprotektori prema sljedećim svojstvima:

  • Potpuna apsorpcija.
  • Smanjenje upale.
  • Eliminacija visoko aktivnih metabolita.
  • Stimulacija regeneracije jetre.
  • Netoksičan.
  • Povećana cirkulacija žuči.

Ove nekretnine posjeduju: Legalon, Karsil, Gepabene, Silegon, Silibor, Leprotek. Lijekovi na listi sadrže silimarine iz plodova čička. Oni povećavaju enzimsku aktivnost ćelija i smanjuju nivo toksičnih metabolita. Silimarin je snažan antioksidans, tako da njegova funkcija uključuje vezivanje slobodnih radikala. Unos djeluje protuupalno, povećava se nivo regeneracije ćelija, a apsorpcija toksina se inhibira.

Ursofalk, Ursosan - sadrže ursodeoksiholnu kiselinu. Netoksičan je, rastvorljiv u vodi, odnosno lako se izlučuje iz organizma. Ima svojstva stabilizacije membrane. Pospješuje uklanjanje toksičnih tvari iz jetre.

U težim slučajevima liječenje se provodi stacionarno, traje 3-4 sedmice ili nekoliko mjeseci, ovisno o stanju pacijenta.

Video

Hepatotoksičnost: dijagnostički problemi

Šifrin O. S.

Problem hepatotoksičnosti lijekova zauzima važno mjesto u kliničkoj praksi ne samo gastroenterologa i hepatologa, već i doktora svih specijalnosti uključenih u medicinski rad. Mogućnost razvoja oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima mora se uzeti u obzir prilikom propisivanja gotovo bilo kojeg lijeka, kako u odsustvu primarne bolesti ovog organa, tako i posebno u njenoj prisutnosti. Lijekovi koji potencijalno negativno utječu na jetru mogu se podijeliti na lijekove s direktnim hepatotoksičnim djelovanjem i lijekove s indirektnim djelovanjem (opciono), u potonjem slučaju negativan učinak terapije manifestuje se razvojem idiosinkratičnih reakcija.

Uz direktne hepatotoksične učinke lijeka, razvoj reakcija na lijek ovisi o veličini uzete doze i vremenu primjene. Hepatotoksične reakcije ovog tipa reproduciraju se eksperimentalno i razvijaju se kod većine ljudi koji su uzeli toksičnu količinu lijeka. Nasuprot tome, kod idiosinkrazije, reakcije na lijekove nisu direktno povezane s količinom uzete doze lijeka, dok se razvoj hepatotoksičnih reakcija javlja samo kod osoba koje su posebno osjetljive na lijek.

Grupa pravih hepatotoksičnih lijekova s ​​citotoksičnim djelovanjem uključuje tetraciklin, a s pretežno holestatskim djelovanjem - anaboličke steroide i litoholnu kiselinu. U drugu grupu lijekova spadaju lijekovi koji uzrokuju oštećenje jetre zbog razvoja alergijskih reakcija kao što je preosjetljivost ili zbog oštećenja stanica jetre toksičnim metabolitima nastalim pri biotransformaciji lijekova (hlorpromazin).

Od antibiotika, hepatotoksični efekti tetraciklina su najviše proučavani. Njegove velike doze (preko 2 g dnevno oralno i 1 g intravenozno) uzrokuju razvoj akutne masne jetre sa centralnom i srednje nekrozom. Lijekovi antimetaboličkog djelovanja (metotreksat, 6-merkaptopurin i dr.) dovode do razvoja u jetri, pored gojaznosti, upalne infiltracije, nekroze, fibroze centralnog trakta i promjene epitela malih krvnih žila. Mora se uzeti u obzir da se tijekom kliničke primjene ovih lijekova mogu razviti hepatotoksične reakcije ne samo tijekom liječenja, već i unutar 2-3 tjedna nakon prestanka uzimanja lijekova, jer u tim slučajevima mogu nastati određene dijagnostičke poteškoće.

Fakultativne hepatotoksične reakcije mogu biti uzrokovane bilo kojim lijekom. Štoviše, priroda morfoloških promjena u tkivu jetre nije direktno povezana s određenim lijekom. Ovdje je mnogo važnija individualna osjetljivost tijela (idiosinkrazija). Na primjer, oštećenje jetre uzrokovano metildopom može varirati od relativno blagih oblika hepatitisa do razvoja subakutne distrofije jetre. Sličan učinak na jetru može se pojaviti kod nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID).

Jedan od najvažnijih problema moderne kliničke medicine je uspješno ublažavanje boli, koja je glavna manifestacija mnogih bolesti. U većini slučajeva, oštro smanjenje kvalitete života pacijenta povezano je s ovim bolnim osjećajem (sve do razvoja suicidalnih misli). Ova situacija je dovela do široke upotrebe različitih lijekova protiv bolova od strane kliničara. Vodeću poziciju u tom pogledu u kliničkoj praksi liječnika različitih specijalnosti zauzimaju NSAIL. Farmakološki aspekt djelovanja NSAIL povezan je s blokadom aktivnosti enzima ciklooksigenaze i supresijom sinteze prostaglandina (najvažnijih medijatora boli i upale). Osim kliničke djelotvornosti, široka primjena ove grupe lijekova posljedica je i pogodnosti njihove praktične upotrebe od strane pacijenata i njihove relativno niske cijene. Iako se NSAIL najviše koriste u reumatološkoj praksi, s vremenom se polje njihove primjene stalno širi. Na primjer, nesteroidni protuupalni lijekovi su sada čvrsto uspostavljeni u općeprihvaćenim režimima liječenja bolnog oblika kroničnog pankreatitisa.

Nesteroidni protuupalni lijekovi rijetko uzrokuju razvoj oštećenja jetre praćenog razvojem teškog citolitičkog sindroma ili kolestaze. Štoviše, takve promjene nastaju prvenstveno kada se koriste vrlo velike doze lijekova, što uzrokuje visoku toksičnu koncentraciju lijeka u hepatocitima. Terapijske doze NSAIL mogu izazvati hepatotoksične reakcije samo uz prisustvo endogenih faktora predispozicije (prisustvo primarne bolesti jetre kod pacijenata, genetska predispozicija itd.), kao i uz paralelnu upotrebu alkohola od strane pacijenata, uzimanje drugih lijekova s ​​hepatotoksičnim djelovanjem, u prisustvu istovremene enteropatije. Potonje je praćeno mogućim negativnim djelovanjem NSAID-a na enterocite, razvojem kaskade upalnih reakcija, što dovodi do povećanja koncentracije citokina u krvnom serumu, posebno tumor-nekrotizujućeg faktora, koji ima izraženu hepatotoksični efekat. Uz to, uzimanje NSAID-a dovodi do smanjenja lokalne sinteze prostaglandina i poremećaja u mikrocirkulacijskom sustavu. Takođe je potrebno uzeti u obzir uticaj NSAIL na enzimske sisteme mitohondrija, što dovodi do narušavanja normalnog funkcionisanja sistema oksidativne fosforilacije, i povećanja alterativnog dejstva slobodnih radikala i produkata peroksidacije lipida. Brojni NSAID mogu inhibirati aktivnost fosfodiesteraze u hepatocitima, što u konačnici dovodi do nakupljanja toksičnih metaboličkih proizvoda u njima. Konačno, NSAIL se mogu vezati za žučne kiseline, što remeti transmembranski transport potonje i dodatno pojačava apsorpciju NSAID-a u ileumu zbog enterohepatičke recirkulacije. U nastanku hepatotoksičnih reakcija povezanih s NSAIL, važnu ulogu imaju imunopatološki mehanizmi (reakcije preosjetljivosti), pri čemu kompleksi toksičnih metabolita NSAID djeluju kao hapteni. Odnosno, u razvoju ovakvih oblika izopačenog imunološkog odgovora najvažniju ulogu igra individualna osjetljivost pacijenta (idiosinkrazija).

Budući da je svjetsko tržište zasićeno ogromnom raznolikošću različitih lijekova, uključujući i one koji pripadaju grupi NSAID, ljekar koji se javlja suočen je sa teškom dilemom izbora najboljeg lijeka za određenog pacijenta. U rješavanju ovog pitanja, pored kliničkih karakteristika konkretnog slučaja i ekonomske strane problema, veliki značaj ima i pitanje sigurnosti liječenja i predviđanja moguće opasnosti od razvoja komplikacija terapije lijekovima. Budući da je ova ili ona odluka o izboru lijeka u direktnoj vezi s ekonomskim efektom promocije određenog farmaceutskog lijeka na tržištu, problem je u direktnoj vezi sa ekonomskim interesima farmaceutskih kompanija, što može dovesti do brojnih spekulacija. Ovakva situacija objektivno dovodi do često pristrasne prirode analize kliničke dokumentacije o ovom pitanju, što iskrivljuje realno stanje.

Sumarna procjena rezultata 5 najvećih populacijskih studija u Sjedinjenim Državama, koje su obuhvatile ukupno oko milion pacijenata, pokazala je da je incidencija hepatotoksičnih reakcija koje se javljaju tokom upotrebe ove grupe lijekova relativno niska i iznosi 1 slučaj na 10.000 pacijent-godina. Osim toga, hepatotoksične reakcije najčešće su se razvijale uz primjenu sulindaka (5-10 puta češće nego kod primjene drugih NSAIL). Osim toga, analiza slučajeva hepatotoksičnosti povezane s NSAIL potvrdila je direktnu ovisnost razvoja ove vrste oštećenja jetre o trajanju liječenja. Koji je stvarni značaj uticaja nekih selektivnih inhibitora ciklooksigenaze (COX-2 inhibitora) na razvoj tako neželjenih efekata terapije lekovima kao što su hepatotoksične reakcije? Mora se napomenuti da je ova klasa lijekova stvorena isključivo kako bi se smanjio negativan utjecaj liječenja na gastrointestinalni trakt. Od velike praktične važnosti je rasvjetljavanje stvarne uloge inhibitora COX-2 u nastanku hepatotoksičnih reakcija, a posebno lijeka nimesulida koji je široko zastupljen na domaćem tržištu. Sintetizovan početkom 80-ih godina prošlog veka, lek ima dobru bioraspoloživost i brzo se apsorbuje iz creva. Gotovo sav nimesulid se metabolizira u jetri, samo 1-3% lijeka se izlučuje nepromijenjeno kroz bubrege. Lijek ima izražen analgetski i protuupalni učinak. Osim reverzibilne inhibicije COX-2, učinak lijeka je određen blokadom fosfodiesteraze, inhibicijom djelovanja metaloproteinaza i smanjenjem aktivnosti slobodnih radikala kisika. Najvažnije prednosti lijeka uključuju značajno manji razvoj gastroduodenalnih erozija i čireva uzrokovanih NSAID-ima tokom njegove primjene.

Prvi izvještaji o mogućem hepatotoksičnom dejstvu nimesulida datiraju iz 90-ih godina prošlog stoljeća. Iako je takvih zapažanja bilo malo, u nekim slučajevima ih je pratio razvoj fulminantnog zatajenja jetre i smrt. Značajniji broj kliničkih slučajeva povezanih s ozbiljnim hepatotoksičnim reakcijama uzrokovanim nimezulidom postao je poznat nakon 1998. godine, što očito ukazuje na povećanu pažnju medicinske zajednice ovom problemu. Regulatorne medicinske vlasti niza zemalja (Finska, Španija, Turska, Izrael) preporučile su obustavu prodaje ovog lijeka u ljekarnama. Međutim, u drugim zemljama nisu poduzete mjere zabrane u pogledu veleprodaje ili maloprodaje nimesulida. Ako realno procijenimo dostupne činjenice o ovom pitanju, možemo doći do zaključka da primjena nimesulida na populacijskom nivou ne predstavlja značajnu prijetnju za pacijente. Tako, na osnovu studije provedene u sjevernoj Italiji, učestalost ozbiljnih hepatotoksičnih reakcija pri uzimanju ovog lijeka iznosi 0,1 slučaj na 10.000 pacijenata, što u svakom slučaju nije više nego kod primjene drugih NSAIL.

Prema rezultatima velike populacione studije sprovedene u Italiji i koja je obuhvatila skoro 400.000 pacijenata koji su uzimali lekove iz razmatrane grupe, hepatotoksičnost ostalih NSAIL bila je veća. Tako je učestalost ozljeda jetre uzrokovanih lijekovima pri uzimanju nimesulida bila 35,3 na 100.000 čovjeko-godina, diklofenaka - 66,8 i ibuprofena - 44,6.

Osim toga, ako uzmemo u obzir učestalost teških komplikacija na jetri tokom terapije lijekovima (prvenstveno broj smrtnih slučajeva), onda, u poređenju sa NSAIL, na nivou populacije, primjena paracetamola (sada se uvelike reklamira čak i za samoliječenje) ispostavilo se da je opasnije.

Za sve godine upotrebe nimesulida u Rusiji, a broj pakovanja leka koji se prodaje u Rusiji iznosi desetine miliona, nije registrovan niti jedan teški slučaj leka izazvanog oštećenja jetre ovim lekom. Prema međunarodnim podacima, analiza slučajeva teških hepatotoksičnih reakcija nastalih tokom uzimanja nimesulida pokazuje da je jedan broj oboljelih u tim slučajevima ili imao primarna oboljenja jetre ili su istovremeno uzimali lijekove sa izraženim hepatotoksičnim djelovanjem. Čini se da nije sasvim logično pokušavati zabraniti primjenu nimesulida zbog rizika od razvoja oštećenja jetre uzrokovanih lijekovima, a ostavljajući, na primjer, diklofenak (lijek sa ne samo izraženijim hepatotoksičnim, već i ulcerogenim djelovanjem) u apotekarska mreža. Objašnjenja za takve pokušaje očito treba tražiti ne samo u pretjeranoj emocionalnosti medicinske zajednice, već i u marketinškim politikama nekih farmaceutskih kompanija. Najjači argument protiv impulzivnih pokušaja zabrane lijeka nimesulid je razmatranje ravnoteže između rizika korištenja lijeka i koristi od njegove upotrebe. Tako se, kada se koriste tradicionalni lijekovi, teške, po život opasne komplikacije povezane s NSAIL-om iz gastrointestinalnog trakta (krvarenje, perforacija) javljaju se kod 1% pacijenata tokom godinu dana liječenja. O ozbiljnosti ovog problema govori i činjenica da gastroduodenalna krvarenja uzrokovana primjenom NSAIL čine oko polovicu ukupnog broja, a broj pacijenata koji godišnje umiru od posljedica gastroduodenalnih komplikacija povezanih s NSAIL-ima mjeri se u hiljadama godišnje. U septembru 2007. godine, Evropska agencija za lijekove (EMEA) je posebno pregledala informacije o rezultatima primjene nimesulida i zaključila da je omjer koristi i rizika lijeka pozitivan. Sličnu odluku donijelo je Udruženje reumatologa Rusije u novembru 2007.

Trenutno se u svijetu koristi ogroman broj različitih lijekova, a mnogi od njih (citostatici, antibiotici, hormoni) potencijalno mogu uzrokovati razvoj različitih ozbiljnih komplikacija terapije lijekovima, uključujući i one koje zahvaćaju jetru. Očigledno, odlučujući značaj u tekućoj, pa čak i sve širijoj upotrebi ovih grupa lijekova u kliničkoj praksi, povezan je s mogućnošću da se uz njihovu pomoć postigne pozitivna dinamika u toku bolesti, stvarna praktična korist za pacijente. Klinička praksa i dijalektika potvrđuju stav da su najbezopasniji u smislu razvoja komplikacija terapije lijekovima nedjelotvorni ili potpuno nedjelotvorni lijekovi. Istovremeno, pri korišćenju savremenih lekova koji su se pokazali kao veoma efikasni, uvek se mogu očekivati ​​određene, ponekad veoma ozbiljne, komplikacije terapije lekovima. U konačnici, odluku liječnika o izboru lijeka, pored brojnih drugih aspekata, treba odrediti mogući odnos koristi i rizika za pacijenta. Iz ove perspektive, mogućnost da doktori koriste nimesulid, visoko efikasan lijek koji gotovo upola smanjuje rizik od razvoja teških gastroduodenalnih komplikacija u odnosu na druge NSAIL, čini se sasvim klinički opravdanom. Drugi problem je da pri njegovoj upotrebi kliničari, kao i pri upotrebi drugih savremenih lekova, treba da nastoje da minimiziraju rizik od razvoja komplikacija terapije lekovima (uključujući i one sa jetre). U svakom konkretnom kliničkom slučaju treba procijeniti moguće koristi i moguće štete od propisivanja lijeka, uzimajući u obzir individualne karakteristike pacijenta (alergijska anamneza, stanje jetre, druge popratne bolesti i njihovo liječenje), te odrediti optimalno trajanje terapije lekovima.

Početkom 21. stoljeća medicinska zajednica ima sve razloge, koristeći uspjehe medicine zasnovane na dokazima, da realno procijeni prednosti i nedostatke određenih istraživačkih metoda i lijekova, ne podliježući pretjeranoj emocionalnosti ili lakovjernosti kada se raspravlja o problem.

Bibliografija

  1. Kratki vodič za gastroenterologiju / Ed. Ivaškina V.T., Komarova F.I., Rapoporta S.I. - M.: Izdavačka kuća "M-Vesti", 2001. - 458 str.
  2. Karateev A.E., Karateev D.E., Nasonov E.L. Gastroduodenalna podnošljivost nimesulida (NIMESIL, Berlin Chemie) kod pacijenata sa anamnezom ulkusa: prva prospektivna studija o sigurnosti selektivnih inhibitora COX-2 kod pacijenata s visokim rizikom od razvoja gastropatije izazvane NSAIL. Scientific Prakt. Rheumatol., 2003, 1, 45-48
  3. Muravyov Yu.V. Jesu li nesteroidni protuupalni lijekovi hepatotoksični? Scientific Prakt. Reumatol. 2002, 4, 36-41.
  4. Podymova S. D. Bolesti jetre - M.: "Medicina" 1998. - 704 str.
  5. Alegria P., Lebrei L., Chagas C. Holestatska hepatotoksičnost izazvana celekoksibom u bolesnika s cirozom. Ann. Inter. Med., 2002, 137, 75 (sažetak).
  6. Boelsterli U. Mehanizmi hepatotoksičnosti izazvane NSAID: fokus na nimesulid. Drug Saf. 2002, 25, 633 - 648.
  7. Huster D., Schubert C., Berr F. et al. Holestatski hepatitis izazvan rofekoksibom: liječenje molekularnim upijajućim sistemom za reciklažu (MARS). J. Hepatol., 2002, 37, 413-414 (sažetak).
  8. Leite A., Sipahi A., Damiao A., et al. Zaštitni učinak metronidazola na odvajanje mitohondrijalne oksidativne fosforilacije izazvane NSAID: novi mehanizam. GUT, 2001, 48, 163-167.
  9. Rodrigo L., de Francisco R., Perez-Pariente J., et al. Teška hemolitička anemija izazvana nimezulidom i akutno zatajenje jetre što dovodi do transplantacije jetre. Scand J Gastroenterol., 2002, 37, 1341 - 1343 (sažetak).
  10. Weiss P., Mouallem M., Bruck R., et al. Hepatitis izazvan nimezulidom i akutno zatajenje jetre. Isr. Med. Ass. J., 1999, 1, 89-91 (sažetak).

Također preporučujemo

Učitavanje...Učitavanje...