Teploty na povrchu rakovinových buniek. Vyššie teploty bránia rozvoju rakovinových buniek

Niekedy, keď na pomliaždené miesto priložíme ľad a po pár dňoch - vyhrievaciu podložku pre lepšie vstrebanie modrín, to ani nepovažujeme za liečbu. Medzitým má chlad a teplo veľmi jednoznačné terapeutické účinky, ktoré, podobne ako iné lieky, závisia od dávky.

Pôsobenie tepla alebo chladu na telo a jednotlivé orgány na liečebné účely sa dnes bežne nazýva termo- alebo kryoterapia. Používal sa však už v staroveku. Rímsky patricij sa chodil otužovať, liečiť prechladnutia a choroby pohybového ústrojenstva do kúpeľov – rímskych kúpeľov. V starovekej Indii a Číne sa dokonca aj nádorové ochorenia liečili teplom. Zdalo by sa, že čo by tu mohlo byť nové? Nedávno sa však objavili zásadne nové technológie na použitie termo- a kryoterapie. Napríklad na zničenie rakovinových buniek pomocou tepla používajú lekári nanočastice a v boji proti AIDS zohrievajú ľudské telo pomocou jedinečnej techniky na teploty, ktoré sú podľa biologických noriem zakázané – 43 – 44 °C.

Teplé alebo mrazivé?

Najdostupnejším typom tepelnej terapie, ktorý mnohí poznajú, je aplikácia horúcej vyhrievacej podložky. Lokálne reakcie organizmu sa prejavujú zlepšením krvného a lymfatického obehu a v dôsledku toho sa urýchľujú procesy metabolizmu, regenerácie a resorpcie produktov rozpadu tkaniva. Celkové zahrievanie tela zvyšuje pulzovú frekvenciu, znižuje krvný tlak, zvyšuje potenie a zvyšuje motorické funkcie gastrointestinálneho traktu.

Pôsobenie chladu vedie k opačným účinkom: cievy sa sťahujú, znižuje sa úroveň látkovej premeny tkanív a spotreba kyslíka, tlmia sa alergické reakcie. Často sa termoterapia a kryoterapia používajú na posilnenie imunitného systému a niekedy sa úspešne kombinujú - napríklad po parnom kúpeli sa ponoria do ľadovej diery. Prudký krátkodobý nárast a pokles teploty je pre telo stresom a pomáha mobilizovať obranný systém.

Bavorský farár Sebastian Kneipp (1821-1897), vďaka ktorému sa liečba chladom rozšírila do celého sveta, považoval za najprospešnejšie procedúry v studenej vode. Ale slávny ruský lekár a Kneippov nasledovník Abram Zalmanov (1875-1964) veril, že v dôsledku priemyselného rozvoja a znečistenia životného prostredia sú termálne procedúry obzvlášť užitočné pre moderných ľudí. Vysvetlil to poklesom obsahu kyslíka vo vzduchu, čo vedie k spomaleniu biochemických reakcií. Zalmanov veril, že telo moderného mestského obyvateľa nie je schopné reagovať rozšírením krvných kapilár na účinky procedúr studenej vody, takže potrebuje horúce procedúry.

Kuracia imunita

V prípade potreby sa ľudské telo samo uchýli k hypertermii, to znamená k zvýšeniu telesnej teploty. Ochrannú funkciu zvýšenej teploty ako prvý potvrdil zakladateľ modernej mikrobiológie a imunológie Louis Pasteur (1822-1895).

Pasteur dokázal, že dôvodom imunity kurčiat na antrax je to, že telesná teplota vtákov je o 6-7°C vyššia ako u ľudí. Pomocou vody ochladil kurčatá na 38 °C a nakazil ich antraxom. Ochoreli a uhynuli iba vtáky, ktoré boli naďalej chované v studenej vode. Ak nakazenú osobu vytiahli z vody, buď neochorela, alebo sa uzdravila.

Ochranný mechanizmus sa vysvetľuje nielen tým, že niektoré baktérie a vírusy odumierajú pri teplotách nad 38-39°C. Hypertermia tiež zvyšuje aktivitu imunitných buniek určených na boj s infekciou. Moderní lekári preto neodporúčajú znižovať horúčku pri infekčných ochoreniach, pokiaľ neexistujú kontraindikácie – napríklad sklon ku kŕčom, závažné ochorenia srdca a dýchacích ciest.

A naopak, pri chronických zápalových procesoch je imunitná odpoveď slabo vyjadrená, čo znamená, že v niektorých prípadoch má zmysel ochorenie zhoršiť. Napríklad pri infekciách urogenitálneho traktu sa umelá horúčka vyvoláva pomocou špeciálnych liekov alebo pomocou horúcich kúpeľov.

Ľad a oheň

Využitie tepla a chladu v medicíne pozostáva z troch oblastí: kryo- a termoterapia na obnovenie funkcií orgánov a zlepšenie zdravia organizmu ako celku, využitie kauterizácie alebo mrazenia v chirurgii na odstránenie patologických tkanív a riadená hyper- a hypotermia, ktorá umožňuje zvýšiť alebo znížiť telesnú teplotu o 5 - 6 °C.

Rozvoju kryoterapie v dvadsiatom storočí uľahčili nové metódy skvapalňovania plynov a ich skladovania v Dewarových bankách. Už v období medzi svetovými vojnami sa kauterizáciou tekutým dusíkom liečili mnohé kožné ochorenia – od bradavíc až po seboreu. Aplikátor, ktorý v roku 1961 vynašiel Irving S. Cooper (1922-1985) a jeho kolegovia, umožnil zabezpečiť lokálne chladenie aj vnútorných orgánov skvapalneným plynom.

Na hranici faulu

Čo sa týka tretieho smeru – kontrolovanej hyper- a hypotermie – pri ich použití je vysoké riziko vážnych vedľajších účinkov, takže ide o liečbu na hranici faulu. Vedecké údaje sú protichodné: existujú napríklad informácie o pozitívnom účinku hypotermie pri obnove tela po mŕtvici. Pacienti boli prikrytí termoizolačnou prikrývkou, do ktorej bol vháňaný studený vzduch. Výsledkom bolo, že telesná teplota klesla z priemerných 36,8 na 35,5 °C a na tejto úrovni sa udržiavala šesť hodín. V porovnaní s výsledkami kontrolnej skupiny sa ukázalo, že hypotermia zdvojnásobila mieru prežitia pacientov. Účinok bol vysvetlený prietokom studenej krvi do mozgu, čo zabraňuje ďalším poruchám. Použitie kryoterapie u detí a dospelých s traumatickým poranením mozgu však prinieslo sklamanie - pacienti častejšie zomierali alebo trpeli rôznymi komplikáciami.

Generalizovaná hypertermia, pri ktorej sa telesná teplota umelo zvýši o niekoľko stupňov, môže byť smrteľná. Pri vysokých teplotách však odumierajú rakovinové bunky, baktérie a vírusy. Skupine vedcov vedenej doktorom medicíny Alexejom Suvernevom sa podarilo vyvinúť metódu chemickej ochrany tela pred tepelným šokom. Počas zákroku, ktorý sa vykonáva v celkovej anestézii, telesná teplota pacienta dosahuje 43-44°C, táto teplota znižuje počet vírusov ľudskej imunodeficiencie v krvi státisíckrát.

Podobné štúdie sa teraz vykonávajú po celom svete. Možno sa teda lekárom čoskoro podarí pomocou najnovšieho vývoja skrotiť teplo a chlad a efektívnejšie využívať metódy známe po stáročia.

Partnerské novinky

Vedci z jedného z laboratórií v Holandsku dokázali, že vysoké teploty (41 – 42 stupňov Celzia) blokujú jednu zo signálnych dráh rakovinových buniek, na ktorej sa podieľa proteín BRCA2, ktorý je nevyhnutný na „opravu“ poškodenia v dvojvláknovej bunke. molekula DNA.

Ryža. 1. Vysoké teploty blokujú proteín, ktorý umožňuje rakovinovým bunkám vyrovnať sa s poškodením v rámci ich DNA (zdroj: Science Photo).

Zahrejte a zabíjajte

Vedci naznačujú, že ich objav pomôže zlepšiť účinnosť liečby rakoviny pomocou metód, ako je rádioterapia, chemoterapia a množstvo liekov. Napríklad v poslednej dobe sa pri liečbe rakoviny prsníka a vaječníkov spôsobených defektmi v génoch BRCA aktívne používa liek PARP-1, inhibítor iného „opravného“ proteínu PARP.

Pre referenciu: PARP proteín- proteín podieľajúci sa na mechanizmoch opravy (opravy) DNA, ako aj na mechanizmoch programovanej bunkovej smrti (apoptózy).

Metódy chemoterapie a rádioterapie sú široko používané v protinádorovej praxi. Lieky používané pri tejto liečbe sú navrhnuté tak, aby zabíjali rakovinové bunky zavedením početných mutácií do ich genómu. Nie všetky nádorové bunky sú však prístupné takejto liečbe: mnohé z nich sa naďalej množia, a to aj napriek početným mutáciám spôsobeným liekmi. Hlavným dôvodom je, že rakovinové bunky majú veľmi dobrý systém opravy genómu.

Ryža. 2. Takto vyzerá bunka rakoviny prsníka (zdroj: Science Photo).

Nedávna práca vedcov naznačuje, že takéto opravné systémy môžu byť ovplyvnené vysokými teplotami. Konkrétne sa ukázalo, že hlavný proteín „DNA repair master“ BRCA2 nevydržal vysoké teploty, čo viedlo k zlyhaniu „reparačného“ systému hlavného nosiča dedičnej informácie v rakovinovej bunke.

„Zistili sme, že hypertermia inhibuje homológnu rekombináciu, ktorou BRCA2 opravuje DNA, nezávisle od mutácií v géne BRCA2,“ hovorí spoluautor štúdie Dr. Roland Kanaar z Erasmus Medical Center v Rotterdame.

Na Teraz inhibítory PARP sa používajú len na liečbu tých druhov rakoviny, ktoré sú spôsobené mutáciami v génoch BRCA.

"Náš objav naznačuje, že takéto inhibítory by sa mohli použiť pri liečbe iných druhov rakoviny, kde nie sú narušené gény BRCA, to znamená pri liečbe veľkého počtu nádorov," hovorí Kanaer.

Prežije samotný človek?

Niektorí odborníci však tento objav kritizujú a tvrdia, že metódy hypertermie bude veľmi ťažké aplikovať v skutočných klinických štúdiách.

„Iná vec je zohrievať bunky zvierat a niečo iné je zohrievať ľudské bunky. Ak sa tento postup aplikuje počas protinádorovej liečby, potom by vonkajšie teploty mali byť okolo 54 stupňov Celzia. Žiadny pacient by takéto podmienky netoleroval,“ hovorí profesor Kum Kum Khanna z Queenslandského inštitútu lekárskeho výskumu.

Ryža. 3. Zohrievanie živočíšnych buniek je jedna vec, ale či ľudia dokážu odolať takým vysokým teplotám, to je už druhá otázka (zdroj: Science Photo).

Navyše je tu ďalší problém. Je známe, že pri teplotách nad 42 stupňov Celzia sa ľudské bielkoviny jednoducho začnú rozkladať.

Vybrať hodnotenie Slabý Podpriemerný Normálny Dobrý Výborný

Ako „variť“ rakovinu?

Dnes sa celý svet zaoberá hľadaním prelomových technológií, ktoré by ľudstvo zbavili rakoviny, najzákernejšej choroby ani nie storočia – tisícročí. Chcem len zvolať: "Ako dlho!" Ako dlho budú smrteľné zhubné nádory naďalej trápiť náš mozog? Naozaj, rovnako ako v prípade tuberkulózy, bude trvať storočia, kým sa nájde liek na rakovinu (prvý popis historickej konzumácie bol urobený v starom Ríme v 1. storočí nášho letopočtu a všeliek bol nájdený až na začiatku 20. storočia ).

Rakovina sa spomína v Biblii (napísanej pred dvetisíc rokmi). Pravda, v tlači (zvyčajne zahraničnej) sa pravidelne objavujú informácie o nejakom magickom know-how v boji proti rakovine. Žiadna spása v plnom zmysle slova však nebola a stále neexistuje.

A čo Rusko? Veď práve naša krajina sa často stávala priekopníkom vo vede, vrátane lekárskej vedy. Je pravda, že oveľa viac na úrovni nápadov bezpečne odplávalo na podnikavý Západ a vrátilo sa nám vo forme drahých „jedinečných“ liekov a zariadení. Ako dnes žije ruská veda a prax v oblasti onkológie a čo očakávať zajtra?

Do redakcie sme pozvali generálneho riaditeľa Národného rádiologického centra pre lekársky výskum, riaditeľa Moskovského výskumného onkologického ústavu. P.A. Herzen, doktor lekárskych vied, profesor, ctený doktor Ruskej federácie Andrej KAPRIN. A Andrei Dmitrievich odpovedal na najpálčivejšie otázky našich čitateľov, ako aj otázky redaktorov v online konferencii.

Prevádzkuje A.D. Kaprin. Foto: mnioi.ru.

"Je veľmi dôležité zistiť pohyb rakovinových buniek v krvi pacienta"

Takže, Andrei Dmitrievich, sotva existuje človek, ktorý sa nebojí rakoviny. Možno preto, že je ho priveľa a miera úmrtnosti z neho stúpa. Ktorá z takzvaných prelomových technológií v onkológii dokáže aspoň predĺžiť život ťažko chorým pacientom?

Dnes na základe výskumných údajov chápeme, že nádor nepozostáva z jedného typu buniek. Ako komplexný organizmus má heterogénnu štruktúru, to znamená, že je reprezentovaný skupinami buniek s rôznym potenciálom reprodukcie a metastáz. Kmeňové bunky, ktoré tvoria nádor, sú rôzne - a to je hlavný problém. Teraz je najúčinnejšia chirurgická liečba, pretože je možné odstrániť celý nádor bez toho, aby sme sa zaoberali touto heterogenitou. Ale pri vykonávaní chemoterapie je niekedy veľmi ťažké vybrať liek, ktorý bude namierený proti všetkým bunkovým skupinám (pools), ktoré tvoria nádor. V tejto súvislosti je potrebné použiť niekoľko liekov s rôznymi mechanizmami účinku. Preto je teraz také dôležité, že pri vyšetrovaní nádoru morfológ správne určí jeho štruktúru a indikuje prítomnosť nie jednej skupiny buniek, ale niekoľkých. Toto je prvé.

Po druhé: lekári sa naučili diagnostikovať šírenie nádorových buniek v krvi pacienta, aby pochopili, či je liečený správne. To umožňuje posúdiť, či počet nádorových buniek v krvi klesá. Ak áno, sme na správnej ceste; ak nie, možno budete musieť hľadať iný liečebný režim.

Znamená to, že pacienti s metastatickými malígnymi nádormi majú teraz väčšiu šancu na prežitie? Nie je žiadnym tajomstvom, že mnohí vnímajú takúto diagnózu ako rozsudok smrti...

Je dôležité zlepšiť chirurgické metódy liečby onkologických pacientov - toto ešte nebolo zrušené. Okrem toho sa dnes arzenál chirurgických zákrokov výrazne rozšíril vďaka používaniu nových techník, vrátane elektrochirurgických. Onkológovia začali liečiť pacientov s metastatickými léziami. Ak je jedna alebo dve metastázy, odstránia sa. Prax ukazuje, že pri rozšírených operáciách majú šancu pacienti s metastázami, ktorí neboli predtým odvedení na operačný stôl. V niektorých lokalizáciách sa päťročná miera prežitia takýchto pacientov zvýšila na 30–40 % prípadov. To je veľmi slušný ukazovateľ.

- Záleží v tomto prípade na štádiu ochorenia?

Na javisku vždy záleží. Ale, bohužiaľ, veľmi často k nám prichádzajú pacienti s rakovinou 4. štádia. Väčšinou neprežijú viac ako rok.

- Takže pre zanedbaných pacientov stále nie sú žiadne vyhliadky?

Existujú vyhliadky. O takýchto pacientov stále bojujeme. Musíte len vedieť v každom jednotlivom prípade, na ktorý spôsob liečby (hormonálna, chirurgická, chemoterapia alebo rádioterapia) bude nádor najlepšie reagovať. Napríklad pri metastázach v pečeni sa dnes používa metóda dvojstupňovej resekcie. Predtým boli takíto pacienti prakticky opustení. Teraz chirurgovia používajú metódu podviazania pravej portálnej žily. Žila je podviazaná a vzniká normálna, nehypertrofovaná časť pečene. A to nie je odstránené. Začali robiť split resekciu, kedy je časť pečene odrezaná, ale pravá pečeňová tepna a pravá pečeňová žila zostávajú nedotknuté.

Existuje aj veľmi zaujímavá technika, takzvaná aerosólová intraabdominálna chemoterapia, kedy sa chemoterapia nastrieka pod vysokým tlakom na nádorové ložiská rozprestreté po celej brušnej dutine. Takto sú ovplyvnené metastázy. Dnes sa táto metóda stále viac používa, pretože veľa takýchto pacientov sa začalo obracať na onkológov.

Čo sa týka imunoterapie... Prečo sa od nej vôbec upustilo? Teraz sa vrátili a považujú túto metódu za takmer know-how.

Odmietli, pretože sa domnievali, že toxicita jeho použitia je vyššia ako prínos, ktorý pacienti dostávajú. A vrátili sme sa k novej generácii imunitnej terapie, v rámci ktorej prebieha veľký vývoj. Podstata metódy: pomocou imunitných liekov sa blokujú určité nádorové receptory, čo vedie k blokovaniu signálnych dráh vo vnútri nádorovej bunky. Keď sa signály z receptorov neprenášajú, nádor sa stáva „slepým“ a namiesto rastu začína jeho smrť.

Za veľmi zaujímavú a prelomovú technológiu možno považovať aj minimálne invazívnu alebo takzvanú technológiu. intravitálna endoskopia. Moderná technológia má také vysoké rozlíšenie, že dokáže vidieť aj pohyb červených krviniek v žalúdočnej sliznici. To znamená, že je možné identifikovať oblasti tkaniva, kde sa už začal proces, ktorý povedie k nádoru. Lekári tieto oblasti pod kontrolou tejto technológie úplne odstránia. Týmto spôsobom sa zisťujú aj malé nádory.

Zničte nádor pomocou mikrovĺn

Andrey Dmitrievich, aký je váš názor na umelé zahrievanie tela človeka s rakovinou nad 42 stupňov ponorením do horúceho kúpeľa? Metódu „všeobecne riadenej hypertermie“ vyvinul a patentoval novosibirský lekár Aleksey Suvernev v polovici 80-tych rokov minulého storočia. Potom všetko zaniklo, hoci metóda bola považovaná za revolučnú. Minulý rok v detskej nemocnici v Moskve po prvýkrát „uvarili“ rakovinu u dieťaťa. Aká účinná je táto technika?

Ide o rôzne techniky. Hypertermia je vplyv vysokých teplôt na nádorové tkanivo zahriatím ľudského tela na 42 stupňov. Táto metóda boja proti rakovine je veľmi zaujímavá, a to aj pre onkológov. Je účinný najmä v prípadoch paliatívnej liečby, keď je potrebné znecitliviť pacienta s nevyliečiteľnou chorobou „zváraním“ nervových zakončení. Potom sa pridá radiačná terapia. Takže hypertermia má právo na existenciu.

A čo sa týka dieťaťa... Skutočne, minulý rok v Rusku bola prvýkrát v Rusku použitá takzvaná hypek terapia - intrakavitárna horúca chemoterapia - u dieťaťa. Urobili to naši lekári.

Je však princíp ovplyvnenia nádoru rovnaký? Konečným cieľom je „uvariť“ rakovinu? A prečo sa tieto metódy tak zriedka používajú?

Princíp vplyvu je iný - pomocou vriacej vody a pomocou mikrovlnnej rúry. A cieľ je jediný – deštruktívny účinok na rakovinové bunky. Vysoká teplota ich zabíja. Tieto metódy sa nepoužívajú často, pretože sú príliš drahé. Dokonca aj v zahraničí vo vyspelých krajinách sa používajú veľmi zriedka. Pokiaľ ide o mikrovlny, samotné zariadenie stojí asi 100 miliónov rubľov. Aj keď ide len o jednu krabičku, ktorá je vlastne boosterom – zosilňovačom pre radiačnú terapiu.

Cielená terapia je považovaná za jednu z najnovších technológií v oblasti onkológie. Nevyvíja sa aj kvôli vysokej cene?

Používa sa cielená, alebo molekulárne cielená terapia – to je jedna z popredných oblastí liečby rakoviny. Metóda je založená na princípoch cieleného pôsobenia na základné molekulárne mechanizmy, ktoré vyvolávajú vznik ochorenia. Špecifická molekula spojená s rastom nádorových buniek je blokovaná. Preto sú metastázy v pľúcach, obličkách, mliečnych žľazách a iných orgánoch potlačené a nielenže nepostupujú, ale sú úplne zničené.

Intersticiálna hypertermia: návrat do budúcnosti?

...Mimochodom, hypertermia ako spôsob liečby bola známa už v staroveku (nazývalo sa to „prehriatie“). V 4. storočí pred Kr. slávny starogrécky liečiteľ a lekár Hippokrates napísal: „Ak nemôžete vyliečiť chorobu liekmi, uchýlite sa k operácii. Ak choroba nie je operovateľná, použite teplo. Ak to nepomôže, nie je možné pacienta vyliečiť.“

A neskôr sa po mnoho storočí používali metódy tepelného liečenia chorôb. Napríklad v Indii už 5000 rokov pred Kr. bola navrhnutá mesačná kúra prehrievania tela pomocou parných kúpeľov s prídavkom diéty a preháňadiel. Indické ajurvédske pojednania z 10. – 8. storočia. BC, obsahujú zmienky o metóde, ktorú možno pripísať lokálnej onkologickej hypertermii: hovoríme o aplikácii nahriateho kameňa na nádory v oblasti brucha. Ale až v 20. storočí vedci a lekári dosiahli významné výsledky vo využívaní hypertermie pri liečbe onkologických, imunogénnych, vírusových a iných ochorení.

Dnes sa hypertermia používa v mnohých krajinách po celom svete. Aktívnejší - v nemeckých a mexických alternatívnych onkologických klinikách. Napríklad v Nemecku sa lokálna hypertermia vykonáva pomocou rádiových frekvencií (krátkych vĺn), ktoré prenikajú hlboko do tela (až 18 cm). Kliniky v iných krajinách ponúkajú lokálnu hypertermiu pomocou mikrovĺn, ktoré prenikajú len asi 5 cm do tela, čo je menej účinné ako hlboko prenikajúce rádiové frekvencie. Hypertermia sa môže podávať lokálne alebo do celého tela. Používa sa tiež spolu s nízkymi dávkami chemoterapie.

V Rusku sa podľa odborníkov „hypertermia pri liečbe malígnych novotvarov stále študuje, v praktickej medicíne sa v celej krajine používa len zriedka“.

Vždy nám niečo chýba...

P.S. Mimochodom, náš redakčný hosť Andrei Dmitrievich Kaprin doslova pred mesiacom dostal Čestný rád „Za svedomitú prácu a zásluhy v oblasti zdravotníctva“. Gratulujem!

Dmitrij Jurievič Blokhin,
Doktor lekárskych vied, hlavu Laboratórium farmakocytokinetiky, Výskumný ústav experimentálnej diagnostiky a terapie nádorov, Štátna univerzita Ruské centrum pre výskum rakoviny pomenované po. N. N. Blokhin RAMS
„Chémia a život“ č. 3, 2009

Tento článok je o príčinách, zákonitostiach vývoja a spôsoboch liečby rakoviny, ako aj o ťažkostiach, s ktorými sa onkológovia stretávajú pri vývoji nových liekov a metód liečby rakoviny. Najprv však stojí za to pripomenúť si niektoré základné pojmy.

Pár slov o nádorových bunkách

Ľudské telo sa skladá z približne 100 biliónov buniek. Zmena tohto množstva je vždy fyziologicky opodstatnená. Napríklad pri zápale sa zvyšuje počet bielych krviniek (leukocytov), ​​ktoré odolávajú infekčným agens. Pri intenzívnej fyzickej aktivite sa zvyšuje počet svalových buniek a svalovej hmoty. Proces udržiavania optimálneho počtu buniek - bunková homeostáza - sa uskutočňuje komplexným systémom riadenia bunkového delenia (proliferácie) a bunkovej smrti.

Každá bunka má svoju vlastnú životnosť: červené krvinky - asi 120 dní, biele krvinky - od niekoľkých hodín (neutrofily) po niekoľko týždňov (lymfocyty) a „pamäťové bunky“, ako sa nazývajú špecializované imunitné lymfocyty, môžu žiť desiatky rokov. Po uplynutí stanoveného času bunka zomrie. Táto smrť je usporiadaná a geneticky naprogramovaná. Program bunkovej smrti sa aktivuje, ak bunka už nie je pre telo potrebná (napríklad patrí do embryonálneho tkaniva), zostarla, infikovala sa vírusom, nahromadila veľa mutácií alebo utrpela iné poškodenie, ktoré nedokáže byť opravený. V tomto prípade dochádza k postupnému samovoľnému rozkladu bunky na fragmenty, ktoré sú následne absorbované makrofágmi alebo susednými bunkami ako nutričný a stavebný substrát. Termín „apoptóza“ sa v literatúre spravidla používa na označenie programovanej bunkovej smrti.

Program bunkovej smrti sa spustí až po opakovanom potvrdení „signálu smrti“. Signál môže pochádzať z prostredia obklopujúceho bunku alebo z jej vlastných vnútrobunkových „senzorov problémov“. Bunka vníma vonkajšie signály pomocou špeciálnych „receptorov smrti“ umiestnených na jej povrchu. Existujú aj rôzne vnútorné signály, ktoré vznikajú pri nenapraviteľnom vnútornom poškodení bunky (vo väčšine prípadov molekúl DNA), ktoré bráni jej normálnemu deleniu alebo fungovaniu. Bez ohľadu na zdroj a miesto prijatia tohto signálu sa však nakoniec spustí rovnaká kaskáda aktivácie „samovražedných“ enzýmov, ktoré dokončia program: efektorové kaspázy, faktor fragmentácie DNA atď.

V zdravom a normálne fungujúcom tele každú sekundu odumrie obrovské množstvo buniek a rovnaký počet sa opäť vytvorí. Niekedy sa však proces bunkovej homeostázy vymkne kontrole a vznikne nádor.

Nádor je patologický rast tkaniva pozostávajúceho z kvalitatívne zmenených (atypických) buniek v morfológii, stupni diferenciácie a rastovom vzore. Nie každé zvýšenie objemu tkaniva predstavuje nádor. Edém napríklad nie je spojený s proliferáciou buniek, ale s akumuláciou medzibunkovej tekutiny; hypertrofované svaly kulturistu sú prispôsobením tela dlhodobej fyzickej aktivite. Tieto zmeny sú prechodné: po znížení svalovej záťaže dochádza k involúcii dodatočného tkaniva (to znamená, že sa absorbuje). Výskyt nádoru nie je spojený s adaptáciou a nepodlieha involúcii. Nádor, na rozdiel od normálneho tkaniva, nemá výraznú štruktúru, jeho štruktúra je viac-menej neusporiadaná. Tvoria ho bunky, ktoré nedokončia diferenciáciu a nesú znaky mladých, často embryonálnych foriem.

Ak je rast nádoru obmedzený na miesto jeho pôvodu, potom je benígny. Medzi benígne nádory patria fibroidy, lipómy, epiteliómy, adenómy (koniec -oma znamená „nádor“ a koreň slova často pochádza z názvu tkaniva, z ktorého nádorové bunky vznikli), papilómy, polypy, pigmentové névy – „visiace krtky“, bradavice a mnohé ďalšie. Benígne nádory spravidla nepredstavujú hrozbu pre život pacienta, pretože majú lokálny charakter. Výnimkou sú mozgové nádory, ktoré v dôsledku prísne obmedzeného priestoru lebky môžu mechanicky stláčať priľahlé oblasti mozgu a ciev, čo spôsobuje parézu, paralýzu až smrť pacienta.

Ak rast nádoru nie je obmedzený na jeho vlastné tkanivo a orgán, ale atypické bunky oddelené od hlavného uzla migrujú do susedných a vzdialených orgánov, čo spôsobuje výskyt sekundárnych nádorových uzlín (metastáz), potom je takýto nádor malígny.

Okrem schopnosti vytvárať metastázy, to znamená existovať mimo bežného bunkového prostredia, sa rakovinové bunky vyznačujú nekontrolovaným delením a môžu sa neobmedzene deliť bez známok starnutia a do značnej miery strácajú schopnosť podstupovať programovaná bunková smrť. Práve kombinácia všetkých týchto vlastností odlišuje rakovinovú bunku od normálnej.

Nádorová transformácia bunky nastáva, keď sa v nej nahromadí určitý počet mutácií, nie hocijakých, ale tých, ktoré sú kritické pre karcinogenézu. Vedci zatiaľ presne nevedia, koľko mutácií a v ktorých génoch sa musí vyskytnúť, aby sa z bunky stal nádor. Je zrejmé, že nie menej ako päť a podľa najoptimistickejších predpovedí 8–10. Je dôležité, že nehovoríme o špecifickom súbore mutácií: ich kombinácie, ktoré určujú transformáciu nádoru, môžu byť veľmi odlišné. Z molekulárneho genetického hľadiska neexistujú dva úplne identické nádory, ako aj absolútne identické dôvody ich vzniku. Jedinečnosť každého nádoru ďaleko prevyšuje jedinečnosť vzorov odtlačkov prstov.

Vedci neobjavili „univerzálnu“ alebo „veľkú“ mutáciu, ktorá je nevyhnutná a dostatočná na premenu normálnej bunky na rakovinovú. Za zmienku však stojí jeden gén, ktorého zmeny často vedú k malígnej transformácii. Tento gén sa nazýva TR53, A jeho proteínový produkt p53 (toto nevýrazné označenie pochádza z „proteínu s molekulovou hmotnosťou 53 kilodaltonov“) reguluje aktivitu viac ako 150 génov, ktoré riadia cyklus delenia buniek.

Proces delenia buniek je veľmi zložitý a je plný mnohých nebezpečenstiev spojených s výskytom a konsolidáciou somatických mutácií, teda mutácií, ktoré sa vyskytujú v somatických bunkách. Aby sa zabránilo takejto katastrofe, telo má systém genetickej bunkovej sebakontroly. Existujú aspoň štyri známe kontrolné (alebo overovacie) body, v ktorých sa analyzuje správna postupnosť udalostí v replikačnom cykle. Ak sa niečo pokazí, proliferácia sa dočasne zastaví a ak sa poškodenie nepodarí napraviť, aktivuje sa program bunkovej smrti, ktorý mutantným bunkám nedovolí množiť sa. Kľúčovú úlohu v tomto procese zohráva proteín p53, ktorý sa často nazýva „strážcom genómu“ a neustále fungujúci gén TR53 klasifikované ako nádorové supresory (inhibujúce rozvoj nádorov). Ale ako dôležité je to pre potlačenie nádoru, je stále nejasné. Na jednej strane výskyt inaktivačných mutácií v gen TR53 alebo úplné zastavenie jej expresie (knockout génu) spôsobí destabilizáciu genómu: vytvorí sa takzvaný mutátorový fenotyp bunky, v ktorom sa prudko zvyšuje frekvencia výskytu a hromadenia mutácií. Ak génová mutácia TR53 zdedený po rodičoch, je prítomný vo všetkých bunkách tela a je sprevádzaný rozvojom Li-Fraumeniho syndrómu, pri ktorom sa v detstve objavujú viaceré nádory. Takíto pacienti sa len zriedka dožijú dospelosti. Ako však ukázali rozsiahle genetické štúdie uskutočnené v laboratóriách v rôznych krajinách, len o niečo viac ako polovica všetkých študovaných ľudských malígnych nádorov rôznych lokalizácií a štádií vývoja nesie mutácie v géne. TP53; bunky druhej polovice študovaného poľa syntetizujú normálny proteín p53, čo však nebráni tomu, aby boli malígne!

Každý deň sa v ľudskom tele objavia státisíce mutantných buniek. Sú neustále monitorované a ničené dvoma riadiacimi systémami: systémom bunkovej genetickej sebakontroly, o ktorej bola reč vyššie, a systémom nešpecifickej protinádorovej imunity.

Protinádorový imunitný systém rozpoznáva mutantné bunky podľa prítomnosti cudzieho antigénu, ktorý nie je charakteristický pre daný organizmus, na ich povrchu alebo podľa absencie jedného z absolútne nevyhnutných. Prvý zahŕňa takzvané s nádorom spojené a vírusové antigény a druhý zahŕňa antigény hlavného histokompatibilného komplexu I. triedy, ktoré nesú informáciu: „Som jeden z mojich“. Ak tieto antigény na bunke nie sú, okamžite jej podá „smrtiacu injekciu“ zabijacia bunka, ktorá vykonáva imunologický dohľad. Vytvára kanál v stene cieľovej bunky, cez ktorý vstrekuje enzýmy granzýmu. Granzýmy „zapínajú“ proenzýmy triedy kaspáz – sú hlavnými vykonávateľmi programu bunkovej smrti.

Výkonný mechanizmus protinádorového imunitného systému je spojený s mechanizmom na zabezpečenie genetickej sebakontroly. To znamená, že bunka, ktorá sa v dôsledku mutácie stane imúnnou voči pôsobeniu jedného riadiaceho systému, bude nezraniteľná voči inému. Potomkovia takejto bunky zdedia získanú vlastnosť a začnú vytvárať mutantný klon – schopnosť vyhnúť sa systému genetickej sebakontroly im umožní ďalej sa vyhnúť smrti, keď sa replikujú novoobjavené mutácie. Tieto bunky sa ešte nedajú nazvať nádorovo transformované, pretože ešte nezískali všetky genetické defekty potrebné na to, ale už sa začalo: mutátorový fenotyp otvoril priestor pre ďalšiu akumuláciu mutácií.

Pretože proces mutagenézy je náhodný, každá bunka mutantného klonu bude mať individuálny súbor mutácií a dôjde ku klonálnemu rozdeleniu populácie. Výskyt nových mutácií ovplyvní fenotyp potomkov - postupne stratia svoje rodičovské črty, ale získajú nové vlastnosti, vrátane tých, ktoré sú vlastné nádorovým bunkám. Najdôležitejšou z nich je schopnosť neobmedzeného počtu delení, či reprodukčná nesmrteľnosť. Bez tejto schopnosti nebudú všetky ostatné získané „nádorové“ vlastnosti predstavovať nebezpečenstvo: po dokončení požadovaného počtu zdvojení bunky nenávratne stratia schopnosť deliť sa – rast nádoru sa zastaví, po čom bude nasledovať jeho postupný sebazničenie. Ak bunka dosiahne reprodukčnú nesmrteľnosť, je len otázkou času, kedy získa ďalšie nádorové znaky.

Existujú prípady, keď sa vznikajúci benígny nádor počas rastu z jedného alebo druhého dôvodu stane malígnym - „malígnym“. Na mieste nezhubného pigmentového névu sa teda môže vytvoriť melanóm – jeden z najzhubnejších kožných nádorov, ktorý zvyčajne tvorí viaceré metastázy. Zhubnosť nezhubného nádoru nie je nevyhnutný proces, väčšina týchto nádorov existuje v tele roky, rastú pomaly a vo všeobecnosti spôsobujú len kozmetické nepríjemnosti. Malígny nádor sa však môže vyvinúť nielen z nezhubného tkaniva, ale aj z úplne zdravého tkaniva. V týchto prípadoch vzniku nádoru zvyčajne predchádza „prekanceróza“ – kompaktná akumulácia mutantných buniek so zmenenou morfológiou. Ich potomkovia sa môžu vyvinúť do intersticiálnej, „lokálnej“ rakoviny, ktorá sa potom šíri a tvorí infiltrujúce zhubné nádory. Takto dochádza k progresii nádorového procesu, ktorého smer je vo všetkých prípadoch rovnaký – od zlého k horšiemu.

Nádorové tkanivo po svojom vzniku nielen nekontrolovateľne rastie v dôsledku nekontrolovaného delenia svojich základných buniek, ale neustále sa vyvíja, čím vznikajú nové bunkové klony, z ktorých najzhubnejšie, to znamená lepšie prispôsobené na autonómnu existenciu. konkurencia vytláča tých menej zhubných. Takáto expanzia sa dá zastaviť iba odstránením nádoru z tela alebo prinajmenšom obmedzením jeho rastu.

Liečba rakoviny

Dnes existujú tri hlavné metódy liečby onkologických pacientov: chirurgické odstránenie nádorových uzlín, chemoterapia a rádioterapia a v drvivej väčšine prípadov sa musia kombinovať.

Chirurgická intervencia je účinná iba vtedy, keď je proces lokalizovaný a excízia nádoru v zdravom tkanive nezničí fungovanie životne dôležitých orgánov. V iných prípadoch a tiež ak primárne ložisko nádoru úplne chýba, napríklad pri leukémii, sa používa chemoterapia, ktorá by teoreticky mala ovplyvniť nádorové bunky bez ohľadu na ich lokalizáciu.

Myšlienku „chemoterapie rakoviny“ prvýkrát sformuloval Paul Ehrlich na začiatku 20. Ťažkosti problému selektívnej deštrukcie nádorových buniek bez poškodenia normálnych buniek však prinútili Ehrlicha opustiť praktickú realizáciu myšlienky. A až koncom 40. a začiatkom 50. rokov minulého storočia lekári objavili chemické zlúčeniny, ktoré nielen zastavujú delenie a spôsobujú smrť nádorových buniek v kultúre, ale tiež inhibujú rast nádorov v tele. Prvým oficiálnym liekom na rakovinu bol Embiquine, prvýkrát použitý u ľudí v roku 1946. Embiquin, vytvorený na báze horčičného plynu, chemickej bojovej látky z prvej svetovej vojny, položil základ pre celú rodinu protinádorových liekov alkylačného typu, ktoré sa používajú dodnes. Za viac ako polstoročie svojej existencie sa chemoterapia stala samostatným odborom klinickej onkológie. Napriek výraznému pokroku v tejto oblasti je však možné úplné vyliečenie samotnou chemoterapiou dosiahnuť len v obmedzenom spektre nádorových ochorení, ktoré sú vysoko citlivé na lieky: chorionepitelióm maternice, nádory zo zárodočných buniek semenníkov, lymfogranulomatóza, Burkittov lymfóm, akútna lymfoblastická leukémia u detí . Pri chemoterapeutickej liečbe pacientov s Ewingovým sarkómom, lymfosarkómom, adenokarcinómom prsníka a vaječníkov, karcinómom močového mechúra a niektorými ďalšími nozologickými formami možno chemoterapiou dosiahnuť výrazný klinický efekt, ale nie viac ako 10 % pacientov sa úplne vylieči. Výsledky chemoterapie pri liečbe rakoviny žalúdka, hrubého čreva, nemalobunkového pľúcneho karcinómu vyzerajú ešte skromnejšie a zhubné nádory pažeráka, pečene, pankreasu a štítnej žľazy, obličky a krčka maternice vykazujú výraznú rezistenciu na medikamentóznu liečbu. . Napriek tomu je použitie chemoterapeutických liekov v komplexnej liečbe týchto nádorov opodstatnené, pretože po odstránení nádoru umožňuje potlačiť relapsy ochorenia a rozvoj metastáz a v predoperačnom období pomáha znižovať veľkosť nádoru. nádor a uľahčiť jeho chirurgickú excíziu.

Objav každej novej triedy chemických zlúčenín s protinádorovou aktivitou spôsobil vlnu optimizmu, ale zakaždým sa ukázalo, že výsledky boli oveľa skromnejšie, ako sa očakávalo. Prvé lieky proti rakovine buď chemicky poškodzovali molekuly DNA a proteínov (alkylačné zlúčeniny: embiquin, melfalan, metylnitrózomočovina, cyklofosfamid atď.), alebo zasahovali do procesu zdvojenia reťazca DNA (antimetabolity, z ktorých prvými boli metotrexát a 5-fluóruracil, vznikli v roku 1949 a 1956 sa v onkológii stále používa). Neskôr sa objavili lieky, ktoré ovplyvnili ďalšie vnútrobunkové ciele: protinádorové antibiotiká (doxorubicín, bleomycín), látky rastlinného pôvodu (vinblastín, paklitaxel, etoposid), komplexné zlúčeniny platiny (cisplatina, karboplatina). Napriek tomu, že tieto chemické zlúčeniny pôsobia na rôzne molekulárne ciele v bunkách, spája ich schopnosť selektívne potlačiť rast a spôsobiť smrť nádorových buniek s relatívne malým poškodením normálnych tkanivových buniek. Paralelne s hľadaním nových protinádorových liečiv prebiehalo štúdium molekulárnych mechanizmov pôsobenia na bunku už nájdených a v praxi používaných liečiv. S rozvojom predstáv o mechanizmoch protinádorovej aktivity rôznych liekov sa ukázalo, že problematika nízkej účinnosti chemoterapie nádorov je neoddeliteľne spojená s ďalšou, nemenej naliehavou. Podľa akademika N. N. Trapeznikova, ktorý dlhé roky viedol výskumné onkologické centrum po N. N. Blokhinovi, ak si skôr onkológovia položili otázku, prečo lieky nefungujú, teraz je otázka položená inak: prečo fungujú? Odpoveď na poslednú otázku sa našla pomerne nedávno.

Väčšina protinádorových liekov „prvej vlny“ bola vybraná ako výsledok experimentálneho hľadania chemických zlúčenín, ktoré primárne zabíjajú nádorové bunky (nazývajú sa látky s potenciálnou protinádorovou aktivitou). Vedci preto skúmali, ako milióny prírodných a syntetických látok pôsobia na kultúry rakovinových buniek. Táto metóda sa nazýva metóda náhodného výberu, vedecky nazývaná randomizovaný skríning. Nie každá vybraná zlúčenina sa následne môže stať liekom. Neskôr vedci špeciálne syntetizovali chemické zlúčeniny, ktoré by teoreticky mali inhibovať niektoré enzýmy dôležité pre proces delenia buniek. V dôsledku týchto dvoch prístupov k objavovaniu liekov vznikol celý moderný arzenál protinádorových liekov.

Selektivita chemoterapeutických liekov však nie je absolútna: počas procesu liečby spolu s nádorovými bunkami často ovplyvňujú normálne bunky, predovšetkým rýchlo sa obnovujúce tkanivá: kostnú dreň, epitel gastrointestinálneho traktu a vlasové folikuly kože. Ak však poškodenie folikulov spôsobí iba plešatosť - nepríjemný, ale dočasný kozmetický defekt, potom masívna smrť epiteliálnych buniek a kostnej drene predstavuje skutočnú hrozbu pre životy pacientov.

Účinnosť konzervatívnych metód liečby rakoviny bola doteraz limitovaná nielen toxickými vedľajšími účinkami na normálne tkanivové bunky, ale aj liekovou rezistenciou nádorov. Prevažná väčšina protinádorových prírodných a syntetických chemických zlúčenín pôsobí priamo na bunky, preniká do nich a zasahuje do rôznych intracelulárnych molekulárnych cieľov. Predtým sa lekári domnievali, že protirakovinové lieky spôsobujú chemické poškodenie biomakromolekúl v bunkách, predovšetkým nukleových kyselín a proteínov, ktoré sú nezlučiteľné so životom. Ako sa však rozvíjalo naše chápanie mechanizmov programovanej bunkovej smrti, bolo zrejmé, že takmer všetky protinádorové lieky od liekov „prvej vlny“ (embichín, 5-fluóruracil, chlorambucil, metylnitrózomočovina) až po moderné (gemzar, fludara, paklitaxel, Gleevec, rituximab) a dokonca aj sľubné (TRAIL, ET-18-OCH 3) veľmi účinne aktivujú program bunkovej smrti. Inými slovami, cytotoxíny nezabíjajú bunky, ale provokujú ich k samovražde. Napriek tomu, že genetické funkcie sebakontroly rakovinových buniek sú narušené, lieky, ktoré aktivujú program bunkovej smrti, ovplyvňujú predovšetkým nádorové bunky! Toto je jeden z hlavných paradoxov chemoterapie nádorov: systém rozpoznávania mutácií, ktorého rozpad robí bunku náchylnou na mutagenézu a vedie k jej nádorovej degenerácii, je len časťou „molekulárnej kuchyne“, ktorá implementuje program bunkovej smrti. Faktom zostáva, že prevažná väčšina bunkových línií, to znamená rakovinových buniek rovnakého pôvodu stacionárne udržiavaných v kultúre a používaných na hľadanie protirakovinových liečiv, je schopná smrti v dôsledku apoptózy.

Ak je však pôsobenie protirakovinových liekov cielene zamerané na aktiváciu programu bunkovej smrti, potom treba predpokladať, že rakovinová bunka, v ktorej je poškodený alebo úplne stratený genetický program vlastnej smrti, by mala byť odolná voči pôsobeniu všetkých známych drogy. Dôkazy o tomto predpoklade sa nečakane podarilo získať v našom laboratóriu v Onkologickom centre.

bunky A4

Na samom začiatku tohto storočia sme študovali aktiváciu programu bunkovej smrti pomocou monoklonálnych protilátok proti jednému z receptorov smrti, Fas. Tento receptor sa objavuje na povrchu zrelých lymfocytov a je prítomný aj na niektorých typoch malígnych lymfoblastických buniek. Proti tomuto receptoru sme použili monoklonálne protilátky, ktoré napodobňujú pôsobenie prirodzeného ligandu FasL, excitujú receptor a aktivujú bunkový samovražedný signál. Pre experimenty sme vybrali dobre známu líniu ľudských T-lymfoblastových buniek Jurkat, izolovaný pred mnohými rokmi z krvi chlapca s leukémiou, na povrchu ktorého je prítomný Fas receptor. Pridanie anti-Fas monoklonálnych protilátok do živného média spôsobuje rýchly rozvoj apoptózy týchto buniek. Potrebovali sme získať kultúru, v ktorej by bunkám chýbal tento receptor alebo by bol receptor nefunkčný, teda bunky úplne rezistentné voči pôsobeniu anti-Fas protilátok. Na to sme použili dobre známu techniku ​​bunkovej selekcie, kultiváciu kultúry v prítomnosti mikroskopických koncentrácií protilátok. Ako kultúra rástla, koncentrácia protilátok sa postupne zvyšovala, kým sa nezískali bunky, ktoré dobre rástli v médiu s protilátkami. Keďže kultúra získaná ako výsledok tohto experimentu spočiatku rástla v miske s číslom A4, nazvali sme ju A4, pričom sme ešte nepredpokladali, že tento čisto pracovný názov bol priradený úplne unikátnej bunkovej línii.

Vo svojom vzhľade a súbore povrchových antigénov sú bunky A4 podobné materským bunkám Jurkat, ale nemajú Fas receptor, takže anti-Fas protilátky nestimulujú ich smrť. Tento výsledok nebol neočakávaný. Ďalšia vec bola záhadná: výsledný klon si plne zachoval expresiu iných typov receptorov smrti, ktoré sú vlastné rodičovskej línii: APO-2 pre TRAIL ligand a TNFR-1 pre cytokín TNFa, avšak použitie týchto ligandov nespôsobilo akékoľvek známky apoptózy v bunkách A4, hoci každá z nich aktivovala program smrti rodičovských buniek Jurkat. Pre tento jav môže existovať len jedno vysvetlenie: rezistencia buniek A4 voči apoptóze nie je spôsobená absenciou zodpovedajúceho receptora smrti, ale poruchami v kaskáde následných reakcií prenosu apoptotického signálu.

Keďže signalizačné kaskády z „externých“ (receptory) a „interné“ (poškodenie vnútrobunkových cieľov) apoptotických signálov sa spájajú do spoločného výkonného mechanizmu, pokúsili sme sa spustiť program bunkovej samovraždy pôsobením nie na vonkajšie receptory, ale na vnútrobunkové spúšťače. Na tento účel boli bunky ošetrené cytotoxickými liekmi rôznych tried, induktormi oxidačného bunkového stresu (peroxid vodíka alebo vitamín K3), röntgenovým a ultrafialovým žiarením. Vo všetkých prípadoch bol podiel buniek so známkami indukovanej apoptózy v populácii klonov A4 2–10-krát nižší ako v bunkách Jurkat.

Z našich výsledkov vyplýva, že stimuly veľmi odlišného charakteru, ktoré aktivujú program bunkovej smrti nádorových buniek Jurkat prakticky nespôsobujú apoptózu buniek klonu A4. Znamená táto skutočnosť, že bunky A4 nemožno zabiť? Samozrejme, že nie. Bunky A4 môžu byť zabité, ale s dávkou lieku, ktorá je nezlučiteľná so životom pacienta. Na rodičovskú linku Jurkat cytostatiká pôsobia v koncentráciách o jeden až dva rády nižších. Inými slovami, bunky A4, ktoré nie sú schopné apoptózy, vykazujú fenotyp mnohopočetnej liekovej rezistencie.

Aby sa zistilo, ako bunková kultúra reaguje na konkrétny liek, zvyčajne sa na ňu pôsobí liekmi v koncentrácii, ktorá spôsobí smrť presne polovice buniek (LD 50) a osud druhej polovice, ktorá prežila toxický útok. , sa dodržiava. V ďalších štúdiách sme bunky oboch línií pestovali v médiu s cytostatikami cisplatinou, doxorubicínom alebo etopozidom (každý z týchto liekov spôsobuje bunkovú apoptózu Jurkat). Pre bunky A4 boli koncentrácie liečiva LD50 30–100-krát vyššie. Počítanie a morfologická analýza buniek, ktoré prežili cytotoxický útok, ukázali, že bunky Jurkat umierajú najmä mechanizmom apoptózy a bunky A4 - nekrózou, predčasnou a neprirodzenou smrťou bunky, ktorá sa ocitne v podmienkach nemožných pre život; ich jadro a cytoplazma napučia a následne prasknú jadrové a bunkové membrány. Osud potomkov buniek oboch línií, ktoré prežili za týchto podmienok, sa tiež ukázal byť odlišný: po opätovnom nasadení buniek do kompletného živného média Jurkat po troch týždňoch obnovili svoj pôvodný vzhľad a rýchlosť rastu, hoci v kultúre bolo stále dosť veľa odumierajúcich buniek. Potomkovia buniek A4 aj po troch týždňoch kultivácie naďalej umierali v obrovských množstvách. V ich populácii sa objavili viacjadrové bunky aj bunky s mikrojadrami - výsledok nerovnomerného rozloženia genetického materiálu počas procesu delenia.

Bunky Jurkat, ktoré slúžili ako východiskový materiál v našej štúdii, neexprimujú proteín p53, takže ich genóm je dosť variabilný a náchylný na akumuláciu ďalších mutácií. Je pravdepodobné, že bunky A4, vybrané zo všeobecnej populácie ako výsledok selekcie sprostredkovanej Fas, predstavujú klon pochádzajúci z jednej alebo viacerých takýchto mutácií, ktorých povaha ešte nebola stanovená. V skutočnosti to nie je dôležité a s najväčšou pravdepodobnosťou predstavuje iba jednu z mnohých možných možností. Výsledok je dôležitý: po strate programu bunkovej smrti majú bunky A4 možnosť prežiť v prítomnosti takých vysokých koncentrácií protinádorových liečiv, ktoré pacient nemôže tolerovať, a preto vytvárajú nádorové tkanivo, ktoré je absolútne odolné voči medikamentóznej liečbe.

Keďže klon A4 vznikol spontánne, možno predpokladať, že u pacientov s rakovinou sa bunky, ktoré stratili program bunkovej smrti, môžu objaviť v rôznych štádiách progresie nádoru, bez ohľadu na to, akými liekmi sú liečené. A celý dostupný arzenál špecifických protinádorových liekov sa ukazuje ako bezmocný proti takémuto klonu.

Táto situácia je smutným dôsledkom doteraz používanej metodiky výberu nových protirakovinových liekov, ktorá využíva bunkové línie, ktoré si vo väčšej či menšej miere zachovávajú schopnosť podstúpiť programovanú smrť. V dôsledku takéhoto skríningu sa vyberú najúčinnejšie induktory apoptózy, ktoré nepredstavujú reálne nebezpečenstvo pre nádorové bunky, ktoré túto schopnosť stratili.

Existuje cesta von zo slepej uličky? Dnes na túto otázku neexistuje odpoveď. Je však potrebné venovať pozornosť skutočnosti, že časť kultúry A4, ktorá prežila po liečbe cytotoxínmi, pokračovala v odumieraní niekoľkých desiatok bunkových delení, ku ktorým došlo v neprítomnosti liekov. Tento jav, známy v rádiobiológii, sa nazýva „reprodukčná smrť“, ku ktorej dochádza, keď sa genetické poškodenie prijaté bunkou stane smrteľným po jednom alebo viacerých cykloch zdvojenia DNA. Ak bunková smrť z vonkajších vplyvov nastane pred prvým delením, hovoria o medzifázovej smrti. Prečo „nezabité“ bunky A4 odumierajú bez vonkajších príčin? Akokoľvek paradoxne to môže znieť, príčinou ich smrti je strata schopnosti apoptózy.

„Konvenčné“ rakovinové bunky si zachovávajú schopnosť podstúpiť apoptózu. Časť z nich, ktorá utrpela nebezpečné poškodenie, sa preto sama zničí, ale zvyšné bunky sa naďalej množia, ako je to v prípade Jurkat a nádor žije. A pre bunky s programom stratenej smrti nič nebráni nekontrolovanému hromadeniu mutácií a iných potenciálne nebezpečných poškodení, ktoré nemusia viesť k smrti v medzifáze, ale budú zasahovať do normálneho procesu delenia buniek a zničia prácu génov, ktoré v konečnom dôsledku vytvára situáciu nezlučiteľnú s ďalším životom. S bunkami, ktoré nie sú ovplyvnené induktormi apoptózy, sa preto môžete pokúsiť bojovať inak: stimulovať v nich tvorbu mutácií, aby súčet výsledných genetických poškodení viedol k strate životaschopnosti ich samotných a najmä ich potomkov. . Na tento účel môžete skúsiť použiť supermutagény alebo chronické vystavenie nízkym dávkam ionizujúceho žiarenia. Úspech budúceho výskumu do značnej miery závisí od správneho výberu modelu na vyhľadávanie aktívnych zlúčenín.

Veríme, že bunková línia A4, ktorú sme získali, ako aj podobné, sa môžu ukázať ako užitočné modely na hľadanie zásadne nových protinádorových látok, ktorých účinok nie je obmedzený na aktiváciu apoptózy. Samozrejme, existuje nebezpečenstvo vedľajších účinkov takýchto látok na bunky normálnych tkanív, pretože mutácie sa vyskytnú aj v ich genómoch. Ale na rozdiel od nádorových buniek v nich naďalej funguje mechanizmus genetickej sebakontroly, ktorý neumožňuje replikáciu genetických defektov v ďalších generáciách. Budúcnosť ukáže, aké sľubné bude využitie supermutagénov na medicínske účely.

Významná americká klinika pomenovaná po Johnsovi Hopkinsovi konečne povedala pravdu o rakovine

Po rokoch, keď sme ľuďom hovorili, že chemoterapia je jediný spôsob, ako odstrániť rakovinu, nemocnica Johnsa Hopkinsa začína hľadať alternatívy, uvádza pure-healing.net.

1. Každý človek má v tele rakovinové bunky. Tieto rakovinové bunky sa štandardnými testami nezistia, kým sa nerozmnožia na niekoľko miliárd. Keď lekári hovoria pacientom s rakovinou, že po liečbe už v ich tele nie sú žiadne rakovinové bunky, znamená to jednoducho, že testy nedokážu odhaliť rakovinové bunky, pretože ešte nedosiahli určitý počet.

2. Rakovinové bunky vznikajú 6 až 10 alebo viackrát počas života človeka.

3. Keď je imunitný systém človeka silný, rakovinové bunky sa zničia a zabráni sa množeniu a tvorbe nádorov.

4. Keď má človek rakovinu, znamená to, že má nedostatok množstva živín. Môže to byť spôsobené genetickými faktormi, faktormi životného prostredia, výživy alebo životného štýlu.

5. Na prekonanie nutričných nedostatkov sú nevyhnutné zmeny v stravovaní vrátane doplnkov, ktoré posilnia imunitný systém.

6. Chemoterapia otrávi rýchlo rastúce rakovinové bunky, ničí aj rýchlo rastúce zdravé bunky v kostnej dreni, gastrointestinálnom trakte atď. a môže spôsobiť poškodenie orgánov, ako sú pečeň, obličky, srdce, pľúca atď. d.

7. Žiarenie pri ničení rakovinových buniek spôsobuje aj popáleniny, jazvy a poškodzuje zdravé bunky, tkanivá a orgány.

8. Počiatočná liečba chemoterapiou a ožarovaním často znižuje veľkosť nádoru. Dlhodobé používanie chemoterapie a ožarovania však nevedie k ďalšej deštrukcii nádoru.

9. Keď je telo zaťažené množstvom toxínov v dôsledku chemoterapie a ožarovania, imunitný systém je buď ohrozený alebo zničený, takže človek môže podľahnúť útokom rôznych druhov infekcií a utrpieť komplikácie.

10. Chemoterapia a ožarovanie môžu spôsobiť, že rakovinové bunky zmutujú a stanú sa odolnými a nemožno ich zabiť. Operácia môže tiež spôsobiť rozšírenie rakovinových buniek na iné miesta.

11. Účinným spôsobom boja proti rakovine je vyhladovať rakovinové bunky tým, že ich nebudeme kŕmiť potravou, ktorú potrebujú na prežitie.

Čím sa živia rakovinové bunky?

1. Cukor je hlavnou potravou rakovinových buniek. Vypnutím cukru sa odreže najdôležitejšia cesta dodávania výživy rakovinovým bunkám.

Poznámka: Náhradky cukru ako NutraSweet, Equal atď. škodlivé sú aj tie vyrobené s aspartámom. Najlepšou prírodnou náhradou by bol Manuka med alebo melasa, ale len vo veľmi malom množstve. Kuchynská soľ má chemické prísady, ktoré jej dodávajú bielu farbu. Lepšou alternatívou sú Braggove aminokyseliny alebo morská soľ.

2. Mlieko spôsobuje, že telo produkuje hlien, najmä v gastrointestinálnom trakte. Rakovina sa živí hlienom. Vynechaním mlieka a pitím nesladeného sójového mlieka vyhladujete rakovinové bunky.

4. Strava pozostávajúca z 80 % čerstvej zeleniny a štiav, celozrnných výrobkov, semien, orechov a malého množstva ovocia pomáha telu obnoviť zásadité prostredie. Približne 20 % jedla sa dá variť, vrátane fazule. Čerstvé zeleninové šťavy poskytujú telu živé enzýmy, ktoré sú ľahko stráviteľné a dosiahnu bunkovú úroveň do 15 minút, vyživujú a podporujú zdravý rast buniek.

Aby ste získali živé enzýmy potrebné na stavbu zdravých buniek, musíte piť čerstvú zeleninovú šťavu a zjesť surovú zeleninu 2 až 3 krát denne. Enzýmy sa ničia pri 104 stupňoch F (40 stupňoch C).