Funkcije angiotenzina u ljudskom tijelu. Klinička farmakologija - inhibitori sinteze angiotenzina II i drugi za arterijsku hipertenziju Šta je angiotenzin 1 i 2

Među glavnim faktorima razvoja koronarna bolest i moždani udar kao glavni uzroci smrtnosti u Rusiji - hipertenzija, koju karakteriše porast krvnog pritiska iznad 140/80 mmHg. Liječenje arterijske hipertenzije je dug, najčešće doživotni proces. U ovoj situaciji potreban je kompetentan pristup izboru antihipertenzivne terapije, koju karakterizira značajna antihipertenzivna učinkovitost i pozitivan učinak na organe koji su podložni štetnim dejstvima. visok krvni pritisak, minimalne nuspojave i pogodne metode upotrebe. Prema savremenim preporukama, jedna od glavnih grupa lijekova koji se koriste u liječenju arterijske hipertenzije su blokatori receptora angiotenzina 2 kao pojedinačni lijek ili u kombinaciji s drugim lijekovima.

Pokazi sve

Mehanizam djelovanja i farmakološki efekti

Blokatori receptora angiotenzina II (sartani) su klasa antihipertenzivnih lijekova čiji se mehanizam djelovanja zasniva na inhibiciji aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS), glavnog hormonskog regulatora krvnog tlaka (BP) i volumena krvi u tijelo.

ARB inhibiraju (usporavaju) receptore angiotenzina tipa 1, preko kojih negativnih uticaja angiotenzin II, i to:

• povišen krvni pritisak zbog vazokonstrikcije;
• povećano ponovno preuzimanje Na + jona u bubrežnim tubulima;
• povećana proizvodnja aldosterona, adrenalina i renina - glavnih vazokonstriktornih hormona;
• stimulacija strukturne promjene u zidu krvnih sudova i srčanom mišiću;
• aktivacija aktivnosti simpatičkog (ekscitatornog) nervnog sistema.

Prekomjerna aktivnost receptora angiotenzina 2 dovodi do štetnih, često po život opasnih promjena unutrašnje organe(Tabela 1).

Aktivnost tip 1 receptora angiotenzina 2 u odnosu na unutrašnje organe:

ARB koji selektivno djeluju na receptore tipa 1 smanjuju vaskularni tonus, poboljšavaju dijastoličku funkciju miokarda, stimuliraju smanjenje hipertrofije srčanog mišića i smanjuju lučenje hormona aldosterona, norepinefrina i endotelina. ARB imaju slična svojstva kao druga klasa antihipertenzivnih lijekova, inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACEI): oba lijeka značajno poboljšavaju funkciju bubrega. Preporučuje se prelazak sa blokatora angiotenzina II na ACE inhibitore ako prvi uzrokuju kašalj.



Metabolički efekti i klasifikacija

Blokatori angiotenzinskih receptora, posebno Losartan, imaju urikozurično (podstiču izlučivanje mokraćne kiseline u urinu) efekat. Ovo svojstvo pruža dodatne prednosti kombinovane terapije sa tiazidnim diureticima. Većina lijekova na ARB listi sposobna je povećati osjetljivost na inzulin u perifernim tkivima. Ovaj učinak nastaje zbog simpatolitičkog učinka, poboljšanja funkcije endotela i proširenja perifernih žila.

Pokazalo se i da ARB djeluju na specifične PPRAγ receptore, što direktno povećava osjetljivost na inzulin na ćelijskom nivou i stimulira protuupalni odgovor, smanjujući nivo triglicerida i slobodnih masnih kiselina. Moderne studije su pokazale mogućnost prevencije razvoja dijabetesa tipa 2 kada se uzimaju ARB.

ARB klasifikacija:



Klinička farmakologija

Svi lijekovi su visoko aktivni u krvi, imaju dobru bioraspoloživost i imaju dugotrajan učinak kada se uzimaju oralno, pa se preporučuje uzimanje jednom dnevno. ARB se prvenstveno eliminiraju u jetri i u maloj mjeri u bubrezima, što omogućava njihovu opreznu upotrebu kod zatajenja bubrega. Budući da su ARB-ovi slični po djelovanju ACEI, blokatori angiotenzina II ne bi se trebali propisivati ​​za stenozu obje bubrežne arterije. Eprosartan i Telmisartan su relativno kontraindicirani kod oboljenja jetre i žučnih puteva, jer više od 90% njihove koncentracije eliminira jetra. Klinička farmakologija glavne liste lijekova prikazana je u tabeli 3.

Farmakokinetički parametri antagonista receptora angiotenzina II:



ARB utječu na neurohumoralne interakcije u tijelu, uključujući glavne regulatorne sisteme: RAAS i simpatoadrenalni sistem (SAS), koji su odgovorni za povišeni krvni pritisak i nastanak i napredovanje kardiovaskularnih patologija.



Indikacije i kontraindikacije

Glavne indikacije za propisivanje blokatora angiotenzinskih receptora:

• arterijska hipertenzija;
• hronična srčana insuficijencija (CHF funkcionalne klase II–IV prema klasifikaciji New York Heart Association NYHA u kombinacijama lijekova, kada je nemoguća primjena ili neefikasna terapija ACE inhibitorima) u kompleksnom liječenju;
• povećanje procenta pacijenata koji su pretrpjeli akutni infarkt miokarda, kompliciran insuficijencijom lijeve komore i/ili sistolnom disfunkcijom lijeve komore, sa stabilnom hemodinamikom;
• smanjenje vjerojatnosti razvoja akutnih cerebrovaskularnih nezgoda (moždanog udara) kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom i hipertrofijom lijeve klijetke;
• nefroprotektivna funkcija kod pacijenata sa dijabetes melitus drugi tip, povezan sa proteinurijom u cilju njenog smanjenja, regresije patologije bubrega, smanjenja rizika od progresije kronične bubrežne insuficijencije u terminalnu fazu (prevencija hemodijalize, vjerojatnost povećanja koncentracije kreatinina u serumu).

Kontraindikacije za upotrebu ARB-a: individualna netolerancija, bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije jednog bubrega, trudnoća, dojenje.



Nuspojave

Prema istraživanjima, ARB lijekovi imaju minimalni iznos snimljeno nuspojave. Za razliku od slične klase antihipertenzivnih lijekova, ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II značajno je manje vjerovatno da će uzrokovati kašalj. Povećanjem doza i kombinacijom s diureticima moguć je razvoj reakcija preosjetljivosti i ortostatske hipotenzije.

Prilikom propisivanja ARB kod pacijenata sa kroničnim zatajenje bubrega ili nedijagnosticirana stenoza bubrežne arterije, može se razviti hiperkalemija, povećanje kreatinina i ureje u krvi, što zahtijeva smanjenje doza lijekova. Dokaz o povećanom riziku od razvoja onkološke bolesti at dugotrajna upotreba Brojne studije nisu identifikovale blokatore angiotenzinskih receptora.

Farmakološke interakcije

Blokatori receptora angiotenzina II mogu stupiti u farmakodinamičke interakcije, mijenjajući manifestaciju hipotenzivnog učinka, povećavajući koncentraciju kalija u krvnom serumu kada se kombiniraju s diureticima koji štede kalij i lijekovima koji štede kalij. Farmakokinetička interakcija je također moguća s varfarinom i digoksinom (tabela 4).

Interakcije lijekova sa blokatorima receptora angiotenzina II:

Interakciona droga	Antagonisti receptora angiotenzina II	Rezultat interakcije
Alkohol	Losartan, Valsartan, Eprosartan
Antihipertenzivi, diuretici	Sve	Pojačan hipotenzivni efekat
Nesteroidni protuupalni lijekovi, estrogeni, simpatomimetici	Sve	Slabljenje hipotenzivnog efekta
Diuretici koji štede kalij, lijekovi koji sadrže kalij	Sve	Hiperkalemija
Varfarin	Valsartan, Telmesartan	Smanjena maksimalna koncentracija u krvi, povećano protrombinsko vrijeme
Digoksin	Telmisartan	Povećanje maksimalne koncentracije u krvi

Spisak lekova i njihova trgovačka imena

Trenutno u uslovima tržišnu ekonomiju Postoji značajan broj marki lijekova koji sadrže isti aktivni sastojak. Za odabir odgovarajućeg lijeka potrebna je konzultacija sa specijalistom.



Lista najpropisivanijih ARB-a i njihova trgovačka imena:

Aktivna supstanca	Trgovačka imena (kompanija proizvođača)	Karakteristike lijeka
Valsartan	Valz (Actavis Group hf.), Valsacor (KRKA), Valsartan-SZ (Sjeverna zvijezda), Diovan (Novartis Pharma)	Koristi se kod pacijenata koji su pretrpjeli akutni poremećaj koronarnog krvotoka (infarkt miokarda). Treba ga koristiti s oprezom u vožnji, jer može doći do smanjenja koncentracije.
Irbesartan	Aprovel (Sanofi Clear SNC), Irsar (Canonpharma Production CJSC)	Ne preporučuje se upotreba kod pacijenata koji pate od primarnog hiperaldosteronizma, u slučajevima visokog stadijuma hroničnog zatajenja bubrega, kod pacijenata koji su nedavno bili podvrgnuti transplantaciji bubrega
Candesartan	Angiakand (Canonpharma Production CJSC), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX CJSC)	Tokom terapije može doći do vrtoglavice i pojačanog umora. Ovo treba uzeti u obzir prije početka rada s opremom ili upravljanja vozilima.
Losartan	Lorista (KRKA-Rus), Vasotens (CNV PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva a.s)	Najčešće se propisuje. Ima dodatno urikozurično dejstvo. Može se preporučiti u kompleksnoj terapiji gihta
Telmisartan	Telsartan (Dr. Reddy's), Micardis (Boehringer Ingelheim Pharma)	Pouzdano sprečava nastanak akutnih cerebrovaskularnih nezgoda i akutnih poremećaja koronarnog krvotoka (infarkt miokarda), ima izražen nefroprotektivni učinak

Prije upotrebe takvih lijekovi Svakako treba da se posavetujete sa svojim lekarom.

Koji se pretvara iz svog prekursora serumskog globulina, sintetiziranog u jetri. Angiotenzin je izuzetno važan za hormonalni sistem renin-angiotenzin, sistem koji je odgovoran za volumen krvi i pritisak u ljudskom tijelu.

Supstanca angiotenzinogen pripada klasi globulina, sastoji se od više od 400. Njegovu proizvodnju i oslobađanje u krv neprestano vrši jetra. Nivo angiotenzina se može povećati pod uticajem angiotenzina II, hormona štitnjače, estrogena i kortikosteroida u plazmi. Kada krvni pritisak smanjuje, ovo djeluje kao stimulirajući faktor za proizvodnju renina, oslobađajući ga u krv. Ovaj proces pokreće sintezu angiotenzina.

Angiotenzin I i angiotenzin II

Pod uticajem renina Sljedeća supstanca nastaje iz angiotenzinogena - angiotenzin I. Ova supstanca nema nikakvu biološku aktivnost; glavnu ulogu- biti prethodnik angiotenzin II. Potonji hormon je već aktivan: osigurava sintezu aldosterona i sužava krvne žile. Ovaj sistem je meta za lijekove koji snižavaju, kao i za mnoge inhibitore koji smanjuju koncentraciju angiotenzina II.

Uloga angiotenzina u organizmu

Ova supstanca je jaka vazokonstriktor . To znači da sužava i arterije, što zauzvrat dovodi do povećanja krvnog pritiska. Ova aktivnost je osigurana hemijskim vezama koje nastaju kada hormon stupi u interakciju sa posebnim receptorom. Takođe, među funkcijama vezanim za kardiovaskularni sistem može se izdvojiti agregacija trombociti regulacija adhezije i protrombotičkog efekta. Ovaj hormon je odgovoran za one koji se javljaju u našem tijelu. Izaziva povećanje sekrecije u neurosekretornim stanicama u dijelu mozga kao što je hipotalamus, kao i lučenje adrenokortikotropnog hormona u hipofiza. To dovodi do brzog oslobađanja norepinefrina. Hormone aldosteron , koji luče nadbubrežne žlijezde, oslobađa se u krv upravo zahvaljujući angiotenzinu. Igra važnu ulogu u održavanju ravnoteže elektrolita i vode, bubrežne hemodinamike. Zadržavanje natrijuma ovom supstancom je osigurano zahvaljujući njegovoj sposobnosti da djeluje na proksimalne tubule. Općenito, sposoban je katalizirati reakciju glomerularne filtracije povećanjem bubrežnog tlaka i sužavanjem eferentnih arteriola bubrega.

Da bi se odredio nivo ovog hormona u krvi, radi se rutinski test krvi, kao i za sve druge hormone. Njegov višak može ukazivati ​​na povećanu koncentraciju estrogena , obratite pažnju prilikom upotrebe oralni kontracepcijske pilule a tokom, nakon binefrektomije, Itsenko-Cushingova bolest može biti simptom bolesti. Smanjeni nivo angiotenzin se opaža kod nedostatka glukokortikoida, na primjer, kod bolesti jetre, Addisonove bolesti.

Tangiotenzin je hormon koji proizvode bubrezi, njegovo djelovanje je usmjereno na sužavanje krvnih sudova. Uz povećane koncentracije, krvni tlak može porasti. U tom slučaju djelotvorni će biti lijekovi koji blokiraju djelovanje hormona.

Opće informacije

Blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) su nova klasa lijekova koji reguliraju i normaliziraju krvni tlak. Nisu inferiorni u djelotvornosti od lijekova sličnog spektra djelovanja, ali za razliku od njih imaju jednu neospornu prednost - praktički nemaju nuspojava.

Među pozitivnim svojstvima lijekova također se može istaknuti da imaju povoljan učinak na prognozu pacijenata koji boluju od hipertenzije, te su u stanju zaštititi mozak, bubrege i srce od oštećenja.

Najčešće grupe lijekova:

• sartani;
• antagonisti receptora angiotenzina;
• blokatori angiotenzinskih receptora.

Istraživanja o ovim lijekovima trenutno su tek u povojima. početna faza i nastaviće se još najmanje 4 godine. Postoje određene kontraindikacije za upotrebu blokatora angiotenzin 2 receptora.

Primjena lijekova je neprihvatljiva u trudnoći i dojenju, sa hiperkalemijom, kao i kod pacijenata sa teškim zatajenjem bubrega i obostranom stenozom bubrežne arterije. Ove lekove ne bi trebalo da koriste deca.

Klasifikacija lijekova

Blokatori angiotenzinskih receptora mogu se podijeliti u 4 grupe na osnovu njihovih hemijskih komponenti:

• Telmisartan. Derivat ne-bifinil tetrazola.
• Eprosartan. Ne-bifenil netetrazol.
• Valsartan. Neciklična veza.
• Losartan, Candesartan, Irbesartan. Ova grupa pripada derivatima bifenil tetrazola.

Postoji mnogo trgovačkih naziva za sartane. Neki od njih su prikazani u tabeli:

Kako djeluju blokatori?

Kako krvni tlak počinje opadati u bubrezima, renin se proizvodi u pozadini hipoksije (nedostatak kisika). Utječe na neaktivni angiotenzinogen koji se pretvara u angiotenzin 1. Na njega djeluje enzim koji konvertuje angiotenzin, koji se pretvara u oblik angiotenzina 2.

Interakcijom sa receptorima, angiotenzin 2 naglo povećava krvni pritisak. ARA djeluju na ove receptore, zbog čega se krvni tlak smanjuje.

Blokatori angiotenzinskih receptora ne samo da se bore protiv hipertenzije, već imaju i sljedeće efekte:

• smanjenje hipertrofije lijeve komore;
• smanjenje ventrikularne aritmije;
• smanjenje insulinske rezistencije;
• poboljšanje dijastoličke funkcije;
• smanjenje mikroalbuminurije (izlučivanje proteina urinom);
• poboljšanje funkcije bubrega kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom;
• poboljšanje cirkulacije krvi (za hroničnu srčanu insuficijenciju).

Sartani se mogu koristiti za prevenciju strukturnih promjena u tkivima bubrega i srca, kao i aterosklerozu.

Osim toga, ARA mogu sadržavati aktivne metabolite. U nekim lijekovima aktivni metaboliti traju duže od samih lijekova.

Indikacije za upotrebu

Upotreba blokatora receptora angiotenzina 2 preporučuje se pacijentima sa sljedećim patologijama:

• Arterijska hipertenzija. Hipertenzija je glavna indikacija za upotrebu sartana. Antagoniste angiotenzinskih receptora pacijenti dobro podnose i efekat se može uporediti sa placebom. Praktično ne izazivaju nekontrolisanu hipotenziju. Također, ovi lijekovi, za razliku od beta blokatora, ne djeluju metabolički procesi i dalje seksualne funkcije, nema aritmogenog efekta. U poređenju sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, ARA praktično ne izazivaju kašalj i angioedem i ne povećavaju koncentraciju kalijuma u krvi. Blokatori angiotenzinskih receptora rijetko uzrokuju toleranciju na lijekove kod pacijenata. Maksimalni i trajni efekat uzimanja leka primećuje se nakon dve do četiri nedelje.
• Oštećenje bubrega (nefropatija). Ova patologija je komplikacija hipertenzije i/ili dijabetesa. Na poboljšanje prognoze utiče smanjenje izlučenog proteina u urinu, što usporava razvoj zatajenja bubrega. Nedavna istraživanja sugeriraju da ARA smanjuju proteinuriju (izlučivanje proteina urinom) istovremeno štiteći bubrege, ali ovi rezultati još uvijek nisu u potpunosti dokazani.
• Otkazivanje Srca. Razvoj ove patologije je posljedica aktivnosti. Na samom početku bolesti, to poboljšava aktivnost srca, obavljajući kompenzatornu funkciju. Kako bolest napreduje, dolazi do remodeliranja miokarda, što na kraju dovodi do njegove disfunkcije. Tretman blokatorima angiotenzinskih receptora za srčanu insuficijenciju je zbog činjenice da su oni u stanju selektivno suzbiti aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema.

Osim toga, među indikacijama za upotrebu blokatora angiotenzinskih receptora su sljedeće bolesti:

• infarkt miokarda;
• dijabetička nefropatija;
• metabolički sindrom;
• atrijalna fibrilacija;
• netolerancija na ACE inhibitore.

Dodatni efekti

Među efektima blokatora receptora angiotenzina 2, postoji i smanjen nivo holesterola lipoproteina niske gustine i ukupnog holesterola, poboljšavajući metabolizam lipida. Ovi lijekovi također smanjuju razinu mokraćne kiseline u krvi.

Sartani imaju sljedeća dodatna klinička dejstva:

• aritmički efekat;
• zaštita ćelija nervnog sistema;
• metabolički efekti.

Nuspojave od uzimanja blokatora

Pacijenti dobro podnose blokatore receptora angiotenzina 2. U principu, ovi lijekovi nemaju specifične nuspojave, za razliku od drugih grupa lijekova sa sličnim djelovanjem, ali mogu uzrokovati alergijske reakcije, kao i svaka druga droga.

Neke od nekoliko nuspojava uključuju:

• vrtoglavica;
• glavobolja;
• nesanica;
• abdominalni bol;
• mučnina;
• povraćati;
• zatvor.

U rijetkim slučajevima, pacijent može osjetiti sljedeće poremećaje:

• bol u mišićima;
• bol u zglobovima;
• povećana tjelesna temperatura;
• manifestacija simptoma ARVI (curenje iz nosa, kašalj, grlobolja).

Ponekad postoje nuspojave iz genitourinarnog i kardiovaskularnog sistema.

Karakteristike primjene

U pravilu se lijekovi koji blokiraju angiotenzinske receptore proizvode u obliku tableta, koje se mogu uzimati bez obzira na unos hrane. Maksimalna stabilna koncentracija lijeka postiže se nakon dvije sedmice redovne upotrebe. Period eliminacije iz organizma je najmanje 9 sati.

Blokatori angiotenzina 2 mogu se razlikovati po spektru djelovanja.

Karakteristike uzimanja Losartana

Tok liječenja hipertenzije je 3 sedmice ili više, ovisno o individualnim karakteristikama.

Osim toga, ovaj lijek smanjuje koncentraciju mokraćne kiseline u krvi i uklanja natrij iz tijela. Dozu prilagođava ljekar na osnovu sljedećih pokazatelja:

• Kombinirano liječenje, uključujući korištenje ovog lijeka s diureticima, uključuje upotrebu ne više od 25 mg. po danu.
• Ako se pojave nuspojave, poput glavobolje, vrtoglavice, sniženog krvnog tlaka, dozu lijeka se mora smanjiti.
• Kod pacijenata sa zatajenjem jetre i bubrega, lijek se propisuje s oprezom iu malim dozama.

Kontraindikacije za uzimanje Valsartana

Lijek djeluje samo na AT-1 receptore, blokirajući ih. Efekat jedne doze se postiže nakon 2 sata. Propisuje ga samo ljekar, jer postoji rizik da lijek može uzrokovati štetu.

Pacijenti koji imaju sljedeće patologije trebaju pristupiti primjeni lijeka s oprezom:

• Opstrukcija bilijarnog trakta. Lijek se izlučuje iz tijela žuči, pa se pacijentima koji imaju smetnje u radu ovog organa ne preporučuje upotreba valsartana.
• Renovaskularna hipertenzija. Kod pacijenata sa ovom dijagnozom potrebno je pratiti nivo uree u serumu, kao i kreatinin.
• Neravnoteža metabolizam vode i soli. U ovom slučaju, ispravljanje ove povrede je obavezno.

Bitan! Kada se koristi Valsartan, pacijent može osjetiti simptome kao što su kašalj, oteklina, proljev, nesanica i smanjena seksualna funkcija. Prilikom uzimanja lijeka postoji rizik od razvoja raznih virusnih infekcija.

Lijek treba uzimati s oprezom pri obavljanju poslova koji zahtijevaju maksimalnu koncentraciju.

Svrha Ibersartana

Djelovanje lijeka usmjereno je na:

• smanjenje opterećenja srca;
• eliminacija vazokonstriktorski efekat angiotenzin 2;
• smanjenje .

Efekat uzimanja ovog lijeka postiže se nakon 3 sata. Nakon završetka kursa uzimanja Ibersartana, krvni pritisak se postepeno vraća na prvobitnu vrednost.

Ibersartan ne sprečava razvoj ateroskleroze, za razliku od većine antagonista angiotenzinskih receptora, jer ne utiče na metabolizam lipida.

Bitan! Lijek se uzima svakodnevno u isto vrijeme. Ako propustite dozu, udvostručenje doze se strogo ne preporučuje.

Neželjene reakcije prilikom uzimanja Ibersartana:

• glavobolja;
• mučnina;
• vrtoglavica;
• slabost.

Efikasnost Eprosartana

U liječenju hipertenzije djeluje blago i trajno tokom cijelog dana. Kada prestanete da ga uzimate, nema naglog povećanja pritiska. Eprosartan se propisuje čak i za dijabetes melitus, jer ne utiče na nivo šećera u krvi. Lijek mogu uzimati i pacijenti sa zatajenjem bubrega.

Eprosartan ima sljedeća neželjena dejstva:

• kašalj;
• curenje iz nosa;
• vrtoglavica;
• glavobolja;
• dijareja;
• bol u prsima;
• dispneja.

Nuspojave su, u pravilu, kratkotrajne i ne zahtijevaju prilagođavanje doze ili potpuni prekid uzimanja lijeka.

Karakteristike uzimanja Telmisartana

Većina jaka droga među sartanima. Pomiče angiotenzin 2 iz njegove veze sa AT-1 receptorima. Može se prepisivati ​​pacijentima s oštećenom funkcijom bubrega, ali se doza ne mijenja. Međutim, u nekim slučajevima može uzrokovati hipotenziju čak i u malim dozama.

Telmisartan je kontraindiciran kod pacijenata sa sljedećim poremećajima:

• primarni aldosteronizam;
• teška disfunkcija jetre i bubrega.

Lijek se ne propisuje u trudnoći i dojenju, kao ni djeci i adolescentima.

Među nuspojavama upotrebe Telmisartana su:

• dispepsija;
• dijareja;
• angioedem;
• bol u donjem dijelu leđa;
• bol u mišićima;
• razvoj zaraznih bolesti.

Telmisartan spada u grupu lekova koji deluju akumulacijom. Maksimalni efekat upotrebe može se postići nakon mesec dana redovne upotrebe leka. Stoga je važno da ne prilagođavate dozu sami u prvim nedeljama upotrebe.

Unatoč činjenici da lijekovi koji blokiraju angiotenzinske receptore imaju minimalne kontraindikacije i nuspojave, treba ih uzimati s oprezom zbog činjenice da su ovi lijekovi još uvijek u fazi istraživanja. Ispravnu dozu za liječenje visokog krvnog tlaka kod pacijenta može propisati isključivo liječnik, jer samoliječenje može dovesti do neželjenih posljedica.

Strana 38 od 102

Inhibitori sinteze angiotenzina II

Ovo je nova grupa lijekova koji su uključeni u metabolizam aldosteron - angiotenzin - renin sistema.
Kaptopril (Capoten) inhibira enzim koji pretvara neaktivni angiotenzin I u aktivni presorski angiotenzin II i uništava vazodepresivni bradikinin (Shema 11). Kaptopril snižava krvni tlak na bilo kojem početnom nivou renina, ali u većoj mjeri na povišenim razinama, što omogućava primjenu lijeka za renovaskularnu hipertenziju. Kaptopril povećava minutni volumen srca, smanjuje krajnji dijastolički pritisak lijeve komore i smanjuje vaskularni otpor. Hipotenzivni efekat se pojačava primenom diuretika.

Šema 11

Kaptopril se brzo apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Uzimanje hrane smanjuje njegovu bioraspoloživost za 35-40%. Samo 25-30% lijeka se veže za proteine ​​plazme. Njegova maksimalna koncentracija u krvi se postiže u roku od 1 sata.Poluvrijeme eliminacije kaptoprila je 4 sata, 50% doze lijeka izlučuje se bubrezima nepromijenjeno. Kaptopril se ne akumulira u organizmu.
Lijek se propisuje oralno počevši od doze od 25 mg 2 puta dnevno. Ako je potrebno, doza se povećava na 50 mg 2-4 puta dnevno. Maksimum dnevna doza kaptopril - 450 mg/dan, a za tešku hipertenziju - 300-600 mg/dan.
Najčešći neželjeni efekti su kožni osip i smetnje osetljivost na ukus. Nakon prekida liječenja ovi simptomi nestaju.
Enalapril maleat takođe smanjuje aktivnost enzima koji konvertuje angiotenzin, nivo renina i angiotenzina II u krvnoj plazmi.
Enalapril maleat, kada se uzima oralno, hidrolizira se i pretvara u enalaprilat. Njegova bioraspoloživost je oko 40%. Nakon oralne primjene kod zdravih osoba i pacijenata sa arterijskom hipertenzijom, lijek se detektuje u krvi nakon 1 sata, a koncentracija dostiže maksimum nakon 3-4 sata.U krvi enalapril maleat je 50% vezan za proteine, izlučuje se urinom. renalni klirens mu je 150±44 ml/min. Eliminacija enalaprila iz organizma se usporava sa smanjenjem glomerularne filtracije.
Lijek se propisuje za arterijsku hipertenziju, uglavnom renovaskularnog porijekla, i zatajenje srca u dozi od 1-2 mg 3-4 puta dnevno. Nuspojave javljaju veoma retko.

Drugi antihipertenzivni lijekovi

Lijekovi koji blokiraju ganglije

Ovi lijekovi blokiraju i simpatičke i parasimpatičke čvorove u isto vrijeme. Zbog blokade parasimpatičkih čvorova može doći do paralitičkog ileusa, pareza žučne kese, poremećaja akomodacije oka i impotencije. Stoga se ovi lijekovi gotovo nikada ne koriste duže vrijeme, već samo parenteralno u akutnim situacijama - hipertenzivnim krizama. Oni su kontraindicirani kada akutni srčani udar miokard, tromboza cerebralne arterije, feohromocitom.
Lijekovi koji blokiraju ganglije uključuju pentamin, arfonadu i benzoheksonijum.
Benzoheksonijum (heksonijum) - N-antiholinergički blokator simpatičkih i parasimpatičkih ganglija. Hipotenzivni efekat benzoheksonija objašnjava se inhibicijom simpatičkih ganglija, što podrazumeva ekspanziju arterijskih i venske žile. Blokada parasimpatičkih ganglija uzrokuje inhibiciju motiliteta probavnog trakta, inhibiciju lučenja želučanih žlijezda i pljuvačnih žlijezda, što određuje glavne nuspojave lijeka.
Benzoheksonijum smanjuje tonus arteriola i smanjuje ukupni periferni otpor. Tonus vena i venski pritisak, kao i pritisak u plućnoj arteriji i desnoj komori značajno opadaju. Kao rezultat taloženja krvi u proširenim venama trbušne duplje i ekstremiteta, masa cirkulirajuće krvi brzo se smanjuje, pa se ortostatska hipotenzija opaža u prva 2 sata nakon primjene lijeka. Smanjenje povrata venske krvi dovodi do rasterećenja srca, poboljšanja kontraktilne funkcije miokarda, što je praćeno povećanjem minutnog volumena srca. Benzoheksonijum deluje sedativno na centralni nervni sistem, inhibira funkcionalno stanje simpatikus-nadbubrežnog sistema, inhibira funkciju štitne žlijezde i povećava osjetljivost na inzulin kod pacijenata sa dijabetesom.

Benzoheksonijum se primenjuje intramuskularno ili supkutano u 0,5-1 ml 2,5% rastvora (12,5-25 mg). Pojedinačna doza ne smije prelaziti 100 mg, a dnevna doza ne smije prelaziti 400 mg. Razvija se ovisnost o drogama.
Lijek je indiciran za hipertenzivne krize praćene insuficijencijom lijeve komore, retinopatijom, encefalopatijom ili cerebralnim krvarenjem.
Pentamin je lijek koji blokira ganglije, čiji je mehanizam djelovanja i farmakodinamika isti kao benzoheksonij.
Pentamin se propisuje za sporu intravensku primjenu u dozi od 0,2-0,5-0,75 ml 5% otopine razrijeđene u 20 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili 5% otopine glukoze. Intramuskularno se ubrizgava 0,3-0,5-1 ml 5% rastvora pentamina. Krvni pritisak se smanjuje za 5-15 minuta maksimalan efekat nakon 30 minuta, efekat traje 4 sata, ponekad i do 12 sati.

A r f o n a d (trimetafan kamforsulfonat) je brzodjelujući blokator ganglija.
Arfonad se koristi u obliku 0,1% rastvora za intravensku infuziju kap po kap (500 mg Arfonada na 500 ml 5% rastvora glukoze). Brzina primjene lijeka se prilagođava prema nivou krvnog pritiska. Njegov učinak počinje nakon 1 - 2 minute, dostiže maksimum nakon 5 minuta i završava 10 minuta nakon prestanka primjene.
Lijek je indiciran za hitno smanjenje krvnog tlaka kod akutne hipertenzivne encefalopatije, cerebralnog edema, disecirajuće aneurizme aorte.
Aminazin (hlorpromazin) je derivat fenotiazida koji pripada grupi neuroleptika (glavnih sredstava za smirenje).
Hipotenzivni efekat leka je posledica njegovog α-adrenergičkog blokirajućeg efekta. U mehanizmu hipotenzije važni su i drugi efekti aminazina: inhibicija hipotalamičkih centara i antispazmodična svojstva. Aminazin je jak sedativ, smanjuje psihomotornu agitaciju, ima antiemetički učinak, pojačava djelovanje tableta za spavanje, narkotika, analgetika i lokalnih anestetika, a također smanjuje propusnost kapilara, te ima slab antihistaminik.
Hipotenzivni efekat aminazina često je praćen refleksnom tahikardijom. Kod dužeg korištenja razvija se ovisnost o njemu. Ovo se odnosi na sedativne, hipotenzivne i neke druge efekte, ali ne i antipsihotične.
Aminazin se slabo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Trajanje djelovanja nakon jedne primjene je oko 6 sati.U organizmu značajan dio hlorpromazina prolazi kroz biotransformaciju. Sam lijek i različiti produkti njegove transformacije izlučuju se bubrezima i crijevima. Njihovo izlučivanje se odvija sporo, tokom više dana.
Za liječenje hipertenzivne krize, 1 ml 2,5% otopine aminazina u 20 ml 5% otopine glukoze primjenjuje se intravenski kap po kap ili mlazom. Prilikom ubrizgavanja lijeka treba uzeti u obzir iritirajuća svojstva aminazina: kada intravenozno davanje Moguće je oštećenje endotela; intramuskularnom injekcijom mogu nastati bolni infiltrati. Da bi se izbjegle ove pojave, otopine aminazina se razrjeđuju otopinama novokaina, glukoze i izotonične otopine natrijevog klorida.
Nuspojave tokom liječenja aminazinom uključuju hipotenziju, alergijske reakcije kože i sluzokože, oticanje lica i ekstremiteta. Poznati su slučajevi žutice, agranulocitoze, pigmentacije kože i parkinsonizma.
Lijek je indiciran za hipertenzivnu krizu za ublažavanje agitacije i refleksa grčenja.
Aminazin je kontraindiciran kod ciroze jetre, hepatitisa, hemolitičke žutice, nefritisa, poremećaja funkcije hematopoetskih organa, progresivnog sistemske bolesti glava i kičmena moždina, dekompenzovane srčane mane, tromboembolijska bolest. Aminazin se ne smije prepisivati ​​osobama u komatoznom stanju, uključujući slučajeve povezane s upotrebom barbiturata, alkohola, droga, kao ni u svrhu zaustavljanja ekscitacije kod akutnih ozljeda mozga.
Magnezijum sulfat je antispazmodik miotropnog dejstva. Hipotenzivni učinak lijeka povezan je s direktnim širenjem glatke mišiće krvni sudovi. Osim toga, kada se primjenjuje parenteralno, djeluje smirujuće na centralni nervni sistem. Ovisno o dozi magnezijum sulfata, može se primijetiti sedativni, antikonvulzivni, hipnotički ili narkotički učinak. U velikim dozama lijek smanjuje ekscitabilnost respiratornog centra i može uzrokovati respiratornu paralizu. Lijek se slabo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, tako da pri oralnoj primjeni ne dolazi do hipotenzivnog efekta. Magnezijum sulfat se izlučuje bubrezima, a tokom njegovog izlučivanja primećuje se povećana diureza.
Za hipertenzivne krize, 10-20 ml 20-25% rastvora magnezijum sulfata polako se primenjuje intramuskularno ili intravenozno. S obzirom na hipotenzivni i antikonvulzivni učinak lijeka, propisuje se za eklampsiju i encefalopatiju.
Predoziranje magnezijum sulfatom može izazvati respiratornu paralizu (kao antidot se koriste kalcijumove soli, na primjer 5-10 ml 10% otopine kalcijum hlorida). U velikim dozama, lijek može imati učinak sličan kurareu (inhibicija neuromišićnog prijenosa ekscitacije).
Dibazol je antispazmodik miotropnog djelovanja. Ima antispazmodični učinak na glatke mišićne organe. Daje hipotenzivni učinak širenjem perifernih krvnih žila i smanjenjem minutnog volumena srca. Hipotenzivna aktivnost dibazola je vrlo umjerena, a njegovo djelovanje je kratkotrajno.
Za hipertenzivne krize (uglavnom s hipo- ili eukinetičkim tipom cirkulacije) dibazol se propisuje intravenozno u 6 ml 1% otopine ili 6-12 ml 0,5% otopine. Pacijenti dobro podnose lijek.

Antagonisti kalcijuma

IN poslednjih godina Skreće se pažnja na sposobnost nifedipina, verapamila i diltiazema da smanje periferni otpor, što je povezano sa smanjenjem ulaska Ca++ u vaskularne glatke mišićne ćelije. Stoga su antagonisti Ca++ našli primenu u liječenju teške hipertenzije kod osoba sa niskom aktivnošću renina u krvi iu starijoj dobi (zbog njihovog kardioprotektivnog učinka). Za liječenje se koristi nifedipin u dozi od 20-60 mg/dan, često u kombinaciji s dopegitom ili B-blokatorima ili verapamilom u dozi od 320 mg/dan. Diltiazem se propisuje u dozi od 90-180 mg/dan.

Pionirske studije Pejdža, Helmera i Braun-Menendeza iz 1930-ih su pokazale da je renin enzim koji razlaže α2-globulin (angiotenzinogen) da bi se formirao dekapeptid (angiotenzin I). Potonji se zatim cijepa enzimom koji pretvara angiotenzin (ACE) kako bi se formirao oktapeptid (angiotenzin II), koji ima moćnu vazokonstriktornu aktivnost. U tim istim godinama, Goldblatt je otkrio da smanjen protok krvi u bubrezima pokusnih životinja dovodi do povećanja krvnog tlaka. Kasnije su se ove dvije činjenice mogle povezati: smanjenje protoka krvi u bubrezima stimulira sistem renin-angiotenzin, što dovodi do povećanja krvnog tlaka. Ova šemačini temelj modernih ideja o regulaciji krvnog pritiska.

Renin

Glatke mišićne ćelije na mestu ulaska aferentne arteriole u bubrežni glomerul („jukstaglomerular“) imaju sekretorna funkcija; oni proizvode i luče renin, proteolitički enzim molekularne težine od oko 40 000. Pored jukstaglomerularnih ćelija nalaze se specijalizovane ćelije debelog uzlaznog ekstremiteta Henleove petlje, koje se nalazi u korteksu bubrega. Ovo područje nefrona naziva se macula densa. Jukstaglomerularne ćelije i macula densa zajedno čine jukstaglomerularni aparat, a njihova interakcija igra ključnu ulogu u regulaciji sekrecije renina.
Sinteza renina uključuje niz koraka, počevši od prevođenja reninske mRNA u preprorenin. N-terminalna sekvenca preprorenina (23 aminokiselinska ostatka) usmjerava protein u endoplazmatski retikulum, gdje se cijepa da bi se formirao prorenin. Prorenin se glikozilira u Golgijevom aparatu i ili se direktno izlučuje u krv na neregulisan način ili pakira u sekretorne granule gdje se pretvara u aktivni renin. Iako prorenin čini čak 50-90% ukupnog renina u krvi, on fiziološku ulogu ostaje nejasno. Izvan bubrega praktički se ne pretvara u renin. S mikroangiopatskim komplikacijama dijabetes melitusa tipa 1, razina prorenina u plazmi se blago povećava.

Otpuštanje renina iz sekretornih granula u krv kontroliraju tri glavna mehanizma:

1. baroreceptori u zidovima aferentnih arteriola, koji se stimuliraju kada se perfuzijski tlak smanji; ovaj efekat je verovatno posredovan lokalnom proizvodnjom prostaglandina;
2. receptori srca i velikih arterija koji aktiviraju simpatikus nervni sistem, što dovodi do povećanja nivoa kateholamina u krvi i direktne nervne stimulacije jukstaglomerularnih ćelija (preko β1-adrenergičkih receptora);
3. ćelije macula densa, koje su stimulirane smanjenjem koncentracije Na+ i SG jona u tubularnoj tekućini koja ulazi u ovaj segment nefrona. Glavni posrednik ovog efekta su očigledno SG joni.

Jednom u krvi, renin cijepa dekapeptid angiotenzin I iz N-terminalne sekvence angiotenzinogena. Angiotenzin I se zatim pretvara u ACE u oktapeptid angiotenzin II. Koncentracije ACE su najveće u plućima. Prisutan je i na luminalnoj membrani vaskularnih endotelnih ćelija, u bubrežnim glomerulima, mozgu i drugim organima. Različite angiotenzinaze, lokalizirane u većini tkiva, brzo razgrađuju angiotenzin II, a njegovo poluvrijeme u plazmi je manje od 1 minute.

Angiotenzinogen

Angiotenzinogen (renin supstrat) je α2-globulin koji luči jetra. Koncentracija ovog proteina (molekulske težine oko 60.000) u ljudskoj plazmi je 1 mmol/l. Normalno, koncentracija angiotenzinogena je ispod V max reakcije koju katalizira renin. Stoga, s povećanjem koncentracije angiotenzinogena, količina angiotenzina formiranog na istom nivou renina u plazmi treba da se poveća. At hipertenzija Nivoi angiotenzinogena u plazmi su povišeni, a čini se da je bolest povezana s varijantnim alelom gena za angiotenzin. Glukokortikoidi i estrogeni potiču proizvodnju angiotenzinogena u jetri, što uzrokuje povećanje krvnog tlaka pri uzimanju oralnih kontraceptiva koji sadrže estrogene.
Sa smanjenjem sadržaja Na + u tijelu, praćeno povećanjem razine renina u plazmi, brzina metabolizma angiotenzinogena naglo se povećava. Budući da se koncentracija njegovih produkata razgradnje ne mijenja u takvim uvjetima, ovo povećanje je očigledno kompenzirano povećanom produkcijom angiotenzinogena u jetri. Mehanizam ovog povećanja ostaje nejasan, iako je poznato da angiotenzin II stimuliše proizvodnju angiotenzinogena.

Enzim koji pretvara angiotenzin

ACE (dipeptidil-karboksipeptidaza) je glikoprotein sa molekulskom težinom od 130.000-160.000 koji oslobađa dipeptide iz mnogih supstrata. Pored angiotenzina I, takvi supstrati uključuju bradikinin, enkefaline i supstancu P. ACE inhibitori se široko koriste za sprečavanje stvaranja angiotenzina II u krvi i na taj način blokiraju njegove efekte. Budući da ACE djeluje na brojne supstrate, rezultati inhibicije ovog enzima se ne svode uvijek na promjenu aktivnosti renin-angiotenzin sistema. Zaista, povećanje nivoa kinina, koji potiču oslobađanje dušikovog oksida iz vaskularnog endotela, može igrati ulogu u hipotenzivnom dejstvu ACE inhibitora. Antagonisti bradikinina oslabljuju hipotenzivni efekat ACE inhibitora. Povećanje nivoa kinina može posredovati još jedan efekat ACE inhibitora, odnosno povećanje osetljivosti tkiva na insulin i smanjenje nivoa glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2. Osim toga, akumulacija kinina može biti osnova dvaju najvažnijih nuspojava ACE inhibitora: kašalj, angioedem i anafilaksa.
Osim ACE, serinske proteaze zvane himaze također mogu pretvoriti angiotenzin I u angiotenzin II. Ovi enzimi su prisutni u različitim tkivima; njihova aktivnost je posebno visoka u komorama srca. Dakle, postoji ACE-neovisan mehanizam za stvaranje angiotenzina II.

Angiotenzin II

Kao i drugi peptidni hormoni, angiotenzin II se vezuje za receptore lokalizovane na plazma membrani ciljnih ćelija. Opisane su dvije klase receptora angiotenzina II - AT1 i AT2; njihove mRNA su izolovane i klonirane. Gotovo svi poznati kardiovaskularni, renalni i nadbubrežni efekti angiotenzina II posredovani su preko AT1 receptora, dok AT2 receptori mogu posredovati u efektima ovog peptida na diferencijaciju i rast ćelija. Obje klase receptora sadrže sedam transmembranskih domena. AT1 je vezan za G protein, koji aktivira fosfolipazu C, čime se pojačava hidroliza fosfoinozitida da nastane inozitol trifosfat i diacilglicerol. Ovi "drugi glasnici" pokreću kaskadu intracelularnih reakcija, uključujući povećanje koncentracije kalcija u stanicama, aktivaciju protein kinaza i, moguće, smanjenje intracelularne koncentracije cAMP. Mehanizam prenosa signala sa AT2 receptora ostaje nepoznat.
Angiotenzin II je moćan presorski faktor; Sužavanjem arteriola povećava ukupni periferni otpor. Vazokonstrikcija se javlja u svim tkivima, uključujući bubrege, i igra ulogu u autoregulaciji bubrežnog krvotoka. Osim toga, angiotenzin II povećava učestalost i snagu srčanih kontrakcija.
Djelujući direktno na koru nadbubrežne žlijezde, angiotenzin II stimulira lučenje aldosterona, te je najvažniji regulator lučenja ovog hormona. Ima ključnu ulogu u regulaciji ravnoteže Na+. Na primjer, smanjenje volumena ekstracelularne tekućine zbog nedovoljnog unosa Na+ stimulira sistem renin-angiotenzin. S jedne strane, vazokonstriktorski efekat angiotenzina II pomaže u održavanju krvnog pritiska u uslovima smanjenog volumena ekstracelularne tečnosti, a sa druge strane, angiotenzin II stimuliše lučenje aldosterona, izazivajući zadržavanje natrijuma, što pomaže u održavanju volumena plazme.
Uz kronično smanjenje intravaskularnog volumena, karakteristično za nizak unos Na+, konstantno povišeni nivoi angiotenzina II uzrokuju smanjenje broja AT1 receptora u krvnim žilama, a stepen vazokonstrikcije je manji od očekivanog. Nasuprot tome, broj AT1 receptora u zoni glomeruloze korteksa nadbubrežne žlijezde raste sa smanjenjem intravaskularnog volumena, a lučenje aldosterona pod utjecajem angiotenzina II se povećava u većoj mjeri. Pretpostavlja se da su suprotni efekti kroničnog smanjenja intravaskularnog volumena na osjetljivost krvnih žila i nadbubrežnih žlijezda na angiotenzin II fiziološki opravdani: u uvjetima niskog unosa Na+, naglo povećanje lučenja aldosterona povećava reapsorpciju ovog jona u bubrezi bez značajnog povećanja krvnog pritiska. U nekim slučajevima hipertenzije, ova “natrijumova modulacija” adrenalne i vaskularne osjetljivosti na angiotenzin II je poremećena.
Angiotenzin II pojačava reakcije perifernih sudova i srca na simpatičke uticaje (pospešujući lučenje norepinefrina nervnim završecima i povećavajući osetljivost glatkih mišićnih membrana krvnih sudova na ovaj transmiter). Osim toga, pod utjecajem angiotenzina II, povećava se lučenje adrenalina u meduli nadbubrežne žlijezde.
U klinici se koristi niz antagonista angiotenzina II, koji djeluju samo na AT1 receptore, bez utjecaja na efekte posredovane AT2 receptorima. S druge strane, ACE inhibitori smanjuju aktivnost obje klase receptora. Blokatori angiotenzinskih receptora ne utiču na nivoe bradikinina. Budući da ACE inhibitori snižavaju krvni tlak dijelom povećanjem nivoa bradikinina, a angiotenzin II se proizvodi čak i uz ACE blokadu, kombinacija ACE inhibitora sa ATl blokatorima može sniziti krvni tlak u većoj mjeri nego bilo koji lijek sam.
Blokada stvaranja i perifernih efekata angiotenzina II koristi se u terapijske svrhe. Na primjer, povećani nivoi angiotenzina II kod kongestivne srčane insuficijencije sa niskim minutnim volumenom potiču zadržavanje soli i vode i, izazivajući vazokonstrikciju, povećavaju periferni vaskularni otpor, a time i postopterećenje srca. ACE inhibitori ili blokatori angiotenzinskih receptora proširuju periferne krvne žile, poboljšavaju perfuziju tkiva i rad miokarda i potiču izlučivanje soli i vode kroz bubrege.

Utjecaj angiotenzina II na mozak

Angiotenzin II je polarni peptid koji ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru. Međutim, može utjecati na mozak djelujući kroz strukture koje se nalaze uz moždane komore i izvan krvno-moždane barijere. Od posebnog značaja u delovanju angiotenzina II su subfornični organ, vaskularni organ terminalne lamine i kaudalni deo dna četvrte komore.
Angiotenzin II izaziva intenzivnu žeđ. Receptori koji posreduju ovaj efekat nalaze se pretežno u subforničkom organu. Pod uticajem angiotenzina II povećava se i lučenje vazopresina (uglavnom zbog povećanja osmolalnosti plazme). Dakle, sistem renin-angiotenzin može igrati važnu ulogu u regulaciji ravnoteže vode, posebno u uslovima hipovolemije.
Brojni modeli patogeneze arterijske hipertenzije pretpostavljaju stvaranje angiotenzina II direktno u mozgu. Međutim, stepen povećanja krvnog pritiska zbog cerebralnih efekata angiotenzina II značajno je manji od onog koji se povezuje sa direktnim dejstvom ovog peptida na krvne sudove. Kod većine životinja, receptori koji posreduju u cerebralnom hipertenzivnom efektu angiotenzina II nalaze se u području postreme. Drugi centralni efekti angiotenzina II uključuju stimulaciju lučenja ACTH, smanjeni ARP i povećanu želju za solju, posebno zbog povećanih nivoa mineralokortikoida. Značenje svih ovih (i drugih) centralni efekti angiotenzin ostaje da se razjasni.

Lokalni renin-angiotenzijski sistemi

Sve komponente renin-angiotenzin sistema prisutne su ne samo u općem krvotoku, već iu različitim tkivima, pa se angiotenzin II može formirati lokalno. Ova tkiva uključuju bubrege, mozak, srce, jajnike, nadbubrežne žlijezde, testise i periferne žile. U bubrezima, angiotenzin II direktno stimuliše reapsorpciju Na + u gornjim segmentima proksimalnih tubula (delimično aktiviranjem Na + /H + kontratransporta na luminalnoj membrani). Angiotenzin II lokalnog ili sistemskog porijekla također igra ključnu ulogu u održavanju GFR tokom hipovolemije i smanjenog arterijskog krvotoka. Pod uticajem angiotenzina II, eferentne arteriole se sužavaju u većoj meri od aferentnih arteriola, što dovodi do povećanja hidrauličkog pritiska u kapilarama bubrežnih glomerula i sprečava smanjenje GFR sa smanjenjem bubrežne perfuzije.

Renin-angiotenzin sistem i arterijska hipertenzija

Hipertonična bolest

(modul direct4)

Krvni pritisak zavisi i od minutnog volumena i periferni otpor plovila. Hipertenzija je uzrokovana povećanjem perifernog vaskularnog otpora, koji se, zauzvrat, određuje složena interakcija niz sistemski i lokalno proizvedenih hormona i faktora rasta, kao i neurogeni uticaji. Međutim, specifični faktor (ili faktori) koji leži u osnovi patogeneze hipertenzije još nije utvrđen. Poznati podaci o porastu krvnog pritiska uz poremećenu bubrežnu perfuziju i povećano lučenje renina omogućavaju nam da uočimo ulogu renin-angiotenzin sistema u etiologiji hipertenzije.
Još ranih 1970-ih, Laragh et al. predloženo je za procjenu relativne uloge vazokonstrikcije i povećanja intravaskularnog volumena u patogenezi hipertenzije prema ARP. Kod povišenog ARP vazokonstrikcija se smatra vodećim mehanizmom razvoja ove bolesti, a kod niskog ARP-a povećanje intravaskularnog volumena. Iako je ova ideja teorijski opravdana, nije uvijek potvrđena rezultatima hemodinamskih studija. Osim toga, lijekovi koji utiču na sistem renin-angiotenzin (ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora) pomažu čak i kod hipertenzije sa niskim ARP-om.
Kao što je gore navedeno, dijeta sa niskim sadržajem Na+ povećava odgovor nadbubrežne žlijezde na angiotenzin II dok istovremeno smanjuje vaskularnu osjetljivost na ovaj peptid. Punjenje Na+ ima suprotan efekat. Kod zdrave osobe konzumira veliki broj Na+, promjene adrenalne i vaskularne reaktivnosti doprinose povećanju bubrežnog krvotoka i smanjenju reapsorpcije Na+ u bubrezima. Oba olakšavaju uklanjanje viška Na+ iz organizma. U gotovo 50% slučajeva hipertenzije s normalnim ili povećanim ARP-om nalazi se kršenje sposobnosti uklanjanja opterećenja natrijem. Pretpostavlja se da je glavni defekt povezan ili s lokalnom proizvodnjom angiotenzina II ili s poremećajem njegovih receptora, zbog čega fluktuacije potrošnje Na+ ne mijenjaju reaktivnost ciljnih tkiva. ACE inhibitori, smanjujući nivo angiotenzina I, obnavljaju reaktivnost nadbubrežnih žlijezda i krvnih sudova u takvim slučajevima.
U otprilike 25% pacijenata, ARP je smanjen. Hipertenzija sa niskim ARP-om češće se nalazi kod crnaca i starijih ljudi. Pretpostavlja se da je u tim slučajevima krvni pritisak posebno osjetljiv na sol, a njegovo smanjenje se najlakše postiže uz pomoć diuretika i antagonista kalcija. Iako se ranije smatralo da su ACE inhibitori neefikasni kod hipertenzije sa niskim ARP-om, nedavne studije pokazuju da vrijednost ARP-a možda nije prediktor efikasnosti lijekova ove klase. Moguće je da je efikasnost ACE inhibitora u takvim slučajevima povezana sa povećanjem nivoa bradikinina ili inhibicijom lokalne proizvodnje angiotenzina II u bubrezima, mozgu i krvnim sudovima. To potvrđuju nedavne studije na transgenim štakorima (nosiocima mišjeg gena za renin). Ovi štakori su razvili tešku i često smrtonosnu formu arterijske hipertenzije, koju bi mogli smanjiti ACE inhibitori ili blokatori angiotenzinskih receptora. Iako ARP, kao i nivoi angiotenzina II u plazmi i renina u krvi bubrežna vena kod ovih životinja je smanjen sadržaj renina u nadbubrežnim žlijezdama i nivo prorenina u plazmi, a adrenalektomija je dovela do smanjenja krvnog tlaka. Dakle, ARP u sistemskoj krvi ne odražava stanje lokalnog sistema renin-angiotenzin i njegovu ulogu u patogenezi arterijske hipertenzije.
Nedavne molekularne studije takođe podržavaju uključivanje renin-angiotenzin sistema u patogenezu hipertenzije. Kod braće i sestara pronađena je veza između alela gena za angiotenzinogen i hipertenzije. Pronađena je korelacija između nivoa angiotenzinogena u plazmi i krvnog pritiska; kod hipertenzije je povećana koncentracija angiotenzinogena. Nadalje Ako roditelji pate od hipertenzije, tada je kod njihove djece s normalnim krvnim tlakom povećan nivo angiotenzinogena.

Renovaskularna hipertenzija

Renovaskularna hipertenzija je najčešći uzrok porasta krvnog tlaka ovisnog o reninu. Prema različitim izvorima, nalazi se u 1-4% pacijenata sa arterijskom hipertenzijom i najizlječiviji je oblik ove bolesti. Među Afroamerikancima, patologija bubrežnih arterija i renovaskularna hipertenzija su rjeđe nego među bijelcima. Ateroskleroza ili fibromuskularna hiperplazija zidova bubrežnih arterija dovodi do smanjene bubrežne perfuzije i povećane proizvodnje renina i angiotenzina II. Krvni pritisak raste, ali visoki nivo angiotenzin II potiskuje lučenje renina iz kontralateralnog bubrega. Stoga, ukupni ARP može ostati normalan ili se samo neznatno povećati. Povećanje krvnog tlaka može biti povezano s drugim anatomskim uzrocima: infarkt bubrega, ciste, hidronefroza itd.
S obzirom na relativno nisku incidencu takvih slučajeva, skrining svih pacijenata s visokim krvnim tlakom na renovaskularnu hipertenziju nije praktičan. Prvo, trebate se uvjeriti u “neidiopatsku” prirodu arterijske hipertenzije kod ovog pacijenta.

Na renovaskularnu hipertenziju treba posumnjati u sljedećim slučajevima:

1. za tešku hipertenziju (dijastolički krvni pritisak > 120 mm Hg) s progresivnim zatajenjem bubrega ili refraktornom na agresivne terapija lijekovima;
2. s brzim porastom krvnog tlaka ili malignom hipertenzijom s retinopatijom III ili IV stadija;
3. za umjerenu ili tešku hipertenziju kod pacijenata s difuznom aterosklerozom ili slučajno otkrivenom asimetrijom veličine bubrega;
4. sa akutnim povećanjem nivoa kreatinina u plazmi (zbog nepoznatih razloga ili tokom terapije ACE inhibitorima);
5. s akutnim povećanjem prethodno stabilnog krvnog tlaka;
6. pri slušanju sistolno-dijastoličkog šuma nad trbušnom aortom;
7. s razvojem hipertenzije kod osoba mlađih od 20 godina ili starijih od 50 godina;
8. za umjerenu ili tešku hipertenziju kod osoba s ponovljenim epizodama plućnog edema;
9. s hipokalemijom na pozadini normalnog ili povećanog ARP-a u nedostatku diuretske terapije;
10. u odsustvu arterijske hipertenzije u porodičnoj anamnezi.

Akutno pogoršanje bubrežne funkcije tokom liječenja ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora ukazuje na bilateralnu stenozu bubrežne arterije. U ovoj situaciji, pritisak u glomerulima oba bubrega održava angiotenzin II, koji sužava eferentne arteriole, a eliminacija ovog efekta dovodi do smanjenja intraglomerularnog pritiska i GFR.
Standardna metoda za dijagnosticiranje bubrežnih vaskularnih lezija je renalna angiografija. Međutim, ova studija nosi rizik od akutne tubularne nekroze, te se stoga koriste neinvazivne slike bubrežnih žila i farmakološki testovi. TO savremenim metodama dijagnostika renovaskularne patologije obuhvata: 1) stimulacioni test kaptoprilom i određivanje ARP; 2) renografija sa kaptoprilom; 3) Dopler studija; 4) angiografija magnetne rezonance (MRA); 5) spiralni CT.
Samo po sebi povećanje bazalnih nivoa renina u plazmi ne dokazuje prisustvo renovaskularne hipertenzije, jer je povišeno samo kod 50-80% takvih pacijenata. Normalno, ACE inhibitor kaptopril, blokiranjem djelovanja angiotenzina II putem mehanizma negativne povratne sprege, uzrokuje reaktivnu hiperreninemiju. Kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije ova reakcija je pojačana, a nivo renina, određen 1 sat nakon uzimanja kaptoprila, mnogo je veći nego kod hipertenzije. Osetljivost i specifičnost ovog testa su 93-100%, odnosno 80-95%. Manje je osjetljiv kod crnaca, kod mladih pacijenata, kod pacijenata sa zatajenjem bubrega ili koji primaju antihipertenzivnu terapiju.
Stenoza bubrežne arterije stimuliše sistem renin-angiotenzin ipsilateralnog bubrega, a angiotenzin II, sužavanjem eferentnih arteriola, pomaže u održavanju intraglomerularnog pritiska i GFR. ACE inhibitori (npr. kaptopril) smanjuju proizvodnju angiotenzina II i time smanjuju glomerularni pritisak i GFR. Izotopsko skeniranje bubrega prije i nakon uzimanja kaptoprila može otkriti unilateralnu ishemiju bubrega. Ako je maksimalno nakupljanje izotopa u jednom bubregu smanjeno ili usporeno u odnosu na drugi, to ukazuje na oštećenje bubrežnih sudova. Osetljivost ovog testa kod pacijenata ove grupe visokog rizika za stenozu bubrežne arterije dostiže 90%.
Nedavno se za dijagnosticiranje stenoze bubrežne arterije koristi kombinacija ultrazvuka bubrežnog dupleksa s mjerenjem protoka renalne arterijske krvi (dopler). Specifičnost ovako složene metode prelazi 90%, ali zavisi od iskustva istraživača. Akumulacija plinova u crijevima, gojaznost, nedavna operacija ili prisustvo pomoćne bubrežne arterije otežavaju vizualizaciju stenoze. Podaci o brzini krvotoka dobijeni iz Dopler studije omogućavaju izračunavanje otpora u bubrežnoj arteriji i odlučivanje koji pacijenti mogu imati koristi od revaskularizacije.
Za razliku od starih zapažanja, u kojima je osjetljivost MRA procijenjena na 92-97%, moderne studije ukazuju na samo 62% osjetljivosti i 84% specifičnosti ove metode. Osjetljivost MRA je posebno niska kod stenoze bubrežne arterije povezane s fibromuskularnom displazijom. Čini se da je najosetljivija metoda za otkrivanje stenoze bubrežne arterije spiralna CT; Osetljivost i specifičnost ove metode u pojedinačnim studijama dostigla je 98%, odnosno 94%.
Zbog nedostatka dovoljno osjetljivih neinvazivnih metoda koje bi u potpunosti isključile stenozu bubrežne arterije, kliničari često moraju odlučiti kada i kako ispitati stanje bubrežnog krvotoka kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom. Mann i Pickering su, na osnovu indeksa kliničke sumnje, predložili praktičan algoritam za odabir pacijenata za dijagnozu renovaskularne hipertenzije i renalnu angiografiju. Kod pacijenata sa umjerenim rizikom, preporučljivo je započeti s doplerskom studijom s proračunom renalnog vaskularnog otpora.
Anatomska korekcija bubrežnih sudova indikovana je za pacijente sa renovaskularnom hipertenzijom. Ako se arteriografijom utvrdi suženje jedne ili obje bubrežne arterije za više od 75%, to ukazuje na mogućnost bubrežnog porijekla arterijske hipertenzije. Hemodinamski značaj stenoze može se proceniti određivanjem nivoa renina u krvi bubrežne vene na strani stenoze i upoređivanjem sa nivoom renina u krvi koja teče iz kontralateralnog bubrega. Odnos ovih nivoa veći od 1,5 obično se smatra značajnim, iako manji omjer ne isključuje dijagnozu. Uzimanje ACE inhibitora prije kateterizacije bubrežnih vena može povećati osjetljivost ovog testa. Operacija normalizuje krvni pritisak kod više od 90% pacijenata sa stenozom bubrežne arterije i jednostranim povećanjem sekrecije renina. Međutim, angioplastika ili operacija je također učinkovita kod mnogih pacijenata s omjerom nivoa renina u obje bubrežne vene manjim od 1,5. Stoga se određivanje takvog omjera u slučajevima značajne stenoze bubrežne arterije više ne smatra potrebnim. Ovaj indikator može biti koristan u slučajevima bilateralne stenoze ili stenoze segmentnih bubrežnih arterija, jer omogućava da se utvrdi koji je bubreg ili njegov segment izvor povećane proizvodnje renina.
Izračunavanje indeksa rezistencije bubrežne arterije [(1 - brzina protoka krvi na kraju dijastole)/(maksimalna brzina protoka krvi u sistoli) x 100] prema dupleks dopler studiji pomaže da se predvidi efikasnost revaskularizacije bubrega. Uz indeks otpornosti veći od 80, operacija je obično bila neuspješna. Kod približno 80% pacijenata, funkcija bubrega je nastavila da se pogoršava, a značajno smanjenje krvnog pritiska uočeno je samo kod jednog pacijenta. Naprotiv, kada je indeks rezistencije manji od 80, bubrežna revaskularizacija je dovela do smanjenja krvnog pritiska kod više od 90% pacijenata. Visok indeks otpornosti vjerovatno ukazuje na oštećenje intrarenalnih sudova i glomerulosklerozu. Stoga vraćanje prohodnosti glavnih bubrežnih arterija u takvim slučajevima ne smanjuje krvni tlak i ne poboljšava funkciju bubrega. Nedavne studije su potvrdile nedostatak smanjenja krvnog pritiska nakon revaskularizacije kod pacijenata sa teškom stenozom bubrežne arterije (> 70%) i smanjenom funkcijom bubrega (GFR).< 50 мл/мин). Однако СКФ после реваскуляризации несколько увеличивалась.
Anatomska korekcija bubrežnih arterija izvodi se ili perkutanom angioplastikom (sa ili bez stentiranja) ili direktnom hirurška intervencija. Pitanje optimalne metode liječenja ostaje otvoreno, budući da ne postoje randomizirana ispitivanja koja upoređuju rezultate angioplastike (sa ili bez stentiranja). operacija i terapija lekovima nije sprovedena. Za fibromuskularnu displaziju metoda izbora je i dalje angioplastika, koja, prema različitim izvorima, izliječi 50-85% pacijenata. U 30-35% slučajeva angioplastika poboljšava stanje pacijenata, a samo u manje od 15% slučajeva je neefikasna. Kod aterosklerotične stenoze bubrežne arterije izbor metode liječenja je mnogo teži. Uspjeh intervencije ovisi o mjestu suženja arterija. Općenito, kada su zahvaćene glavne bubrežne arterije, najbolje rezultate daje angioplastika, a kada su njihove ušnice sužene potrebno je stentiranje. Sama angioplastika kod ateroskleroze bubrežnih arterija uklanja arterijsku hipertenziju kod 8-20% pacijenata, dovodi do smanjenja pritiska u 50-60% slučajeva i neefikasna je u 20-30% slučajeva. Osim toga, u roku od 2 godine nakon takve procedure, 8-30% pacijenata doživi restenozu bubrežne arterije. Angioplastika je još manje uspješna u slučajevima obostrane bolesti bubrežnih arterija ili kronične arterijske hipertenzije. Da bi se povećala efikasnost angioplastike, koriste se stentovi. Prema brojnim nekontroliranim studijama, smanjenje krvnog tlaka u takvim slučajevima opaženo je u 65-88% pacijenata, a restenoza se razvija u samo 11-14% njih. Prilikom izvođenja revaskularizacije bubrega moraju se uzeti u obzir rizici od ateroembolije (povezane s angiografijom), pogoršanja bubrežne funkcije i nefrotoksičnosti (zbog primjene jodiranih rendgenskih kontrastnih sredstava).
Drugo važno pitanje je procjena mogućnosti poboljšanja bubrežne funkcije nakon intervencije, posebno kod bilateralne stenoze bubrežne arterije sa smanjenim protokom krvi u bubregu i GFR, ali rasprava o ovom pitanju je izvan okvira ovog poglavlja. Liječenje bolesnika sa aterosklerotičnom stenozom bubrežne arterije zahtijeva donošenje općih mjera za suzbijanje ateroskleroze – prestanak pušenja, postizanje ciljnih vrijednosti krvnog tlaka i otklanjanje poremećaja metabolizma lipida. Nedavno se pokazalo da statini ne samo da usporavaju, već i pospješuju regresiju aterosklerotskih lezija.
Hirurška korekcija stenoze bubrežne arterije obično se izvodi endarterektomijom ili bajpas operacijom. Ove metode su generalno efikasnije od angioplastike, ali operacija može biti povezana sa većom smrtnošću, posebno kod starijih pacijenata sa popratnim kardiovaskularnim oboljenjima. U većini medicinskih centara Revaskularizacija bubrega poželjno se izvodi perkutanom angioplastikom uz ugradnju stentova, posebno u slučajevima stenoze ušća bubrežne arterije. Hirurška revaskularizacija se izvodi samo ako je angioplastika neefikasna ili ako je neophodna istovremena operacija na aorti.
U slučajevima opšteg lošeg stanja pacijenta ili sumnje u dijagnozu, koristiti liječenje lijekovima. Nedavna randomizirana kontrolirana ispitivanja pokazala su da revaskularizacija bubrega kod pacijenata sa sumnjom na renovaskularnu hipertenziju koji primaju konzervativno liječenje ne pruža uvijek željene rezultate. Posebno su efikasni ACE inhibitori i selektivni antagonisti AT1 receptora, iako, kao što je već spomenuto, kod bilateralne stenoze bubrežne arterije mogu smanjiti otpor eferentnih glomerularnih arteriola i time pogoršati bubrežnu funkciju. Koriste se i β-blokatori i antagonisti kalcijuma.

Tumori koji luče renin

Tumori koji luče renin su izuzetno rijetki. Obično su to hemangiopericitomi koji sadrže elemente jukstaglomerularnih ćelija. Ovi tumori se otkrivaju na CT-u i karakteriziraju povećan nivo renina in venska krv zahvaćeni bubreg. Opisane su i druge neoplazme koje luče renin (na primjer, Wilmsov tumor, tumori pluća), praćene sekundarnim aldosteronizmom s arterijskom hipertenzijom i hipokalemijom.

Ubrzana arterijska hipertenzija

Ubrzanu arterijsku hipertenziju karakterizira akutno i značajno povećanje dijastoličkog tlaka. Zasnovan je na progresivnoj arteriosklerozi. Koncentracije renina i aldosterona u plazmi mogu doseći vrlo visoke vrijednosti. Smatra se da su hiperreninemija i ubrzani razvoj arterijske hipertenzije uzrokovani vaskularnim grčevima i opsežnom sklerozom kore bubrega. Intenzivna antihipertenzivna terapija obično eliminira vazospazam i vremenom dovodi do smanjenja krvnog tlaka.

Estrogenska terapija

Nadomjesna terapija estrogenom ili oralni kontraceptivi mogu povećati koncentraciju aldosterona u serumu. To je zbog povećane proizvodnje angiotenzinogena i, vjerovatno, angiotenzina II. Nivo aldosterona se također povećava sekundarno, ali hipokalemija se rijetko razvija kada se uzimaju estrogeni.