Tituly inhibítorov renínu. Prečo sú inhibítory renínu predpisovať

Návrat do čísla

RENIN Priame inhibítory - nová trieda antihypertenzívnych liekov: potenciálne príležitosti a vyhliadky

Podľa klasických nápadov hrá renínový angiotenzínový systém (preteky) kľúčovú úlohu pri regulácii hladiny krvného tlaku a rovnováhy vody-elektrolytov. Štúdie posledných desaťročí ukázali veľký význam zvýšenia aktivity pretekov v tvorbe a progresii arteriálnej hypertenzie (AG), zlyhanie srdca (CH), chronické choroby Obličky (HPP), systémová ateroskleróza. Okrem toho sa preteky priamo podieľajú na procese rastu a diferenciácie tkanív, modulácie procesov zápalu a apoptózy, ako aj potenciácia syntézy a sekrécie množstva neurohumorálnych látok. Hlavný vodič poskytujúci takmer všetky známe účinky pretekov je angiotenzín II. Ten realizuje svoje tonické vplyvy stimuláciou špecifických receptorov. Bolo zistené, že aktivácia v 1 - a 2 receptoroch vedie k opačným výsledkom. Pri 1-receptoroch určujú účinok vazokonstriktora, stimulujú uvoľňovanie vazopresínu, aldosterónu, endotelínu, norepinefrínu, kortikotropín-rizačného faktora. Fyziologická úloha pri 3 -, na 4 - a na X-RECEceptors sa naďalej študuje.

Vo výskume in vitro. a in vivo. Bolo zistené, že angiotenzín II prispieva k hromadeniu kolagénovej matrice, cytokínových produktov, adhéznych molekúl, aktivácii intracelulárneho signalizačného systému (viacnásobné intracelulárne signalizačné kaskády) stimuláciou kinázy proteínovej kinázy aktivácie mitogénu (mitogénom aktivovaný proteín), tyrozínkinázy a rôzne transkripčné kinázy.

Početné štúdie potvrdili účasť aktivácie RAS v procesoch remodelingu. Účasť angiotenzínu II v procesoch tvorby patologickej hypertrofie ľavej komory (LV), ktorá je spojená nielen so zvýšením hmotnosti myokardu, ale tiež spojenej s kvalitatívnymi zmenami v kardiomyocyte a akumulácii extracelulárnej Kolagénová matica. Angiotenzín II priamo prispieva k zvýšeniu expresie fetálnych fenotypových génov, ako sú napríklad henges ťažkých reťazí p-myozín, kostrový a-Actin, atriálny sodíkový systém. Zvýšenie expresie fetálnych artikračných kontraktilných proteínov vedie k zvýšeniu hmotnosti LV, po ktorom nasleduje zníženie prvej relaxácie, a potom celková funkcia čerpadla srdca. Okrem toho angiotenzín II prispieva k expresii bezprostredne skorých alebo fetálnych génov, ako je Jun B, ßgr-1, C-MYC, C-FOS, C-JUNE, zodpovedné za intenzitu intracelulárnej proteitinnosti. A hoci úloha aktivácie týchto génov nie je úplne jasná, mnohí výskumníci spájajú zvýšenie ich vyjadrenia s porušením intracelulárnej signálnej kaskády a aktiváciou fetálneho typu metabolizmu.

Bolo zistené, že angiotenzín II môže zohrávať ústrednú úlohu v procesoch remodeling artérií, zintenzívnenie oxidačného stresu a apoptózy. Okrem toho, angiotenzín II sa môže zúčastniť na formácii a progresii arteriálnej hypertenzie, zlyhania srdca, aterosklerotické poškodenie plavidiel, diabetickej a ne-biotickej nefropatie, angiopatie s diabetes mellitus, eklampsiou tehotných žien, Alzheimerovou chorobami a mnohými ďalšími chorobami.

Treba poznamenať, že nepriaznivý účinok angiotenzínu II na progresiu kardiovaskulárnych ochorení sa vykonáva bez ohľadu na jeho vazopresorový účinok. Účasť najviac molekulárnych a bunkových mechanizmov pretekov v progresii kardiovaskulárnych ochorení je však potvrdená v experimentálnych štúdiách, alebo in vitro.. V tomto ohľade bude musieť byť nainštalovaný klinický a prognostický význam mnohých z nich.

Angiotenzín II je teda prezentovaný centrálnym spojením v komplexnej kaskáde aktivácie čiapky, ktorá má negatívny vplyv na štrukturálne a funkčné charakteristiky kardio-vaskulárneho systému. Zároveň je sekrécia renínu prvou a najdôležitejšou fázou pri zvyšovaní syntézy angiotenzínu I, angiotenzínu II a ďalších produktov kaskády RAS vo všeobecnosti. Okrem toho implementácia všetkých následných účinkov RAS je modulovaná účinkom renínu na špecifických receptoroch. Tieto sú zastúpené nielen v tkanive mezangian obličiek, ako sa predpokladalo skôr, ale aj na panstve artérií, vrátane obličiek a koronárnych. Renín má vysokú afinitu k vytvoreniu špecifického spojenia s vlastnými receptormi. Súvisiaci renínový receptor indukuje sériu intracelulárnych procesov, ktorých výsledkom je zvýšenie tvorby angiotenzínu II. Treba poznamenať, že opísaný typ receptorov má schopnosť viazať sa a priťahovať, po ktorom nasleduje implementácia aktivačných procesov syntézy angiotenzínu II. V súčasnosti sa zistilo, že progent je silným prediktorom mikrovaskulárnych komplikácií v diabetes mellitus, hoci mechanizmus, ktorý je základom tohto procesu, nie je úplne jasný. V tomto ohľade sa obmedzenie činnosti zložiek SPP považuje za účinný spôsob zásahu liečiva v progresii kardiovaskulárnych ochorení.

Treba poznamenať, že v posledných rokoch sa farmakologická kontrola nad aktivitou RAS uskutočnil v smere obmedzenia produktov angiotenzínu II v dôsledku inhibície angiotenzínového chirurgického enzýmu, blokády receptorov angiotenzínu II a aldosterónu, ako aj Kvôli obmedzeniu sekrécie renínu, najmä prostredníctvom použitia beta adrenobroclars. Zároveň mnohé štúdie ukázali, že primeraný pokles aktivity pretekov je skôr odložený, než je naozaj dosiahnutý. Bolo zistené, že použitie inhibítorov angiotenzívnych enzýmov (IAPF) alebo antagonistov angiotenzín receptora (ARA) je často spojené s aktiváciou alternatívnych spôsobov, ako aktivovať preteky. Takže pre IAPP, je to konjugát so zvýšením aktivity tkanivového HIMAZ a proteáz, ako aj sekréciu renínu a aldosterónu a pre ARA - so zvýšením syntézy angiotenzínu II a aldosterónu bez vhodného zvýšenia V endogénnom bradykininovom bazéne. V klinickom zmysle sa tento fenomén prejavuje v tzv eskorte (únikový fenomén) antihypertenzívnych a organoprotektívnych účinkov pretekov, keď oni dlhé použitie. Pokusy o prekonanie určeného fenoménu zahŕňajú použitie kombinácií "IAPF + ARA", "IAPF + BE-TA-ADRENOBOKÁTOR", "IAPF + SPIPONOLACTONE (EPLERENON)". Vznik priamych inhibítorov renínu (PIR), ktorý prispieva k zníženiu sekrécie druhého a obmedzenie intenzity produktov angiotenzínu II, sa začala považovať za možný spôsob, ako dosiahnuť úplnejšiu kontrolu nad aktivitou pretekov a prekonávajúci únik Fenomén.

Kyrena - nová trieda antihypertenzívnych liekov

Prvý sviatok (Enakyren, Reikiren, Zankiren) boli syntetizované v polovici 70. rokov minulého storočia a klinické výsledky týkajúce sa ich používania u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s AG sa od konca 80. rokov. Výskumníci v rovnakom čase čelili mnohým ťažkostiam, ktoré sú výhodne spojené s extrémne nízkou biologickou dostupnosťou PIR v gastrointestinálnom trakte (menej ako 2), krátke obdobie polčasu a nízku stabilitu zložiek v tabletovej forme, ktorá Významne obmedzili potenciálny terapeutický potenciál Kirenov vôbec. V tejto súvislosti, pre dostatočne dlhodobý čas, Kyreni nebola považovaná za sľubnú triedu antihypertenzívnych liekov, najmä preto, že 90. rokov minulého storočia boli obdobie BPF, a koniec tisícročia - ARA. Prvý úspech voči Keenemu prišiel len po syntéze CGP 60536 - nepetipliteľná nízko molekulová hmotnosť inhibítor renínu, vhodná na príjem, nazývaný alisian. K dnešnému dňu, liek prešiel všetky kroky klinických skúšok a od apríla 2007 sa odporúča na liečbu AG v Spojených štátoch a krajinách eurozóny.

Farmakokinetické a farmakodynamické účinky Alicar

ALISKIRE má priaznivé fyzikálno-chemické vlastnosti, vrátane vysokej rozpustnosti (\u003e 350 mg / ml pri pH \u003d 7,4) a hydrofilite, čo významne zlepšuje biologickú dostupnosť liečiva. V experimentalových podmienkach sa zistilo, že po prvej dávke píku plazmatickej koncentrácie sa dosiahne po 1-2 hodinách, biologická dostupnosť je do 16,3% a polčasová doba je 2,3 hodiny. U zdravých dobrovoľníkov boli farmakokinetické vlastnosti liečiva vyhodnotené v rozsahu dávky od 40 do 1800 mg / deň. . Ukázalo sa, že plazmatická koncentrácia Alicar sa postupne zvyšuje po obdržaní umiestnených dávok 40-640 mg / deň, dosiahne maximálne po 3-6 hodinách. Priemerný polčas je 23,7 hodín. Navyše, stabilita plazmatického obsahu alkyríktu je pozorovaná po 5-8 dňoch trvalé prijímanie. Okrem toho výskumníci zaznamenali schopnosť lieku miernuce kumuláciu, keď sa používajú vo vysokých dávkach, ako aj prítomnosť priamej závislosti úrovne biologickej dostupnosti z jedál. Treba poznamenať, že farmakokinetické vlastnosti alicarínu nezávisia od glykémie s prázdnym žalúdkom a plazmatickej koncentrácii glykozylovaného hemoglobínu. Okrem toho má liek porovnateľný kinetický profil od zástupcov rôznych pretekov a etnických skupín. Alisian je mierne spojený s krvným plazmovým proteínom a intenzita tejto interakcie nezávisí od jeho plazmatickej koncentrácie. Eliminácia liečiva sa vykonáva nezmenená hlavne s žlčou, vylučovanie močom je menšie ako 1%. Zvláštnosti lieku sú nízkou konkurencieschopnosťou s inými liekmi na kontakt s krvným plazmovým proteínom a nedostatočnou potrebou degradácie na cytochrómy systému P450. Alisianwood v širokej škále dávok nemá klinicky významný vplyv na metabolizmus warfarínu, lovastatínu, atenololu, celekoxibu, cimetidínu a digoxínu. Okrem toho prípravok v dennej dávke 300 mg dovnútra nemení farmakokinetický profil iných antihypertenzívnych liekov, ako je ramipril (10 mg / deň), amlodipín (10 mg / deň), valsartan (320 mg / deň), Hydrochlorostikiazid (25 mg / sut).

Alisian je vysoko selektívny non-rafinovaný inhibítor syntézy renínu, ktorý je v tomto ohľade nadriadený na iných zástupcov tejto triedy. Liečivo nemá ďalší inhibičný účinok na iné aspartátové peptidázy, ako je macia D a pepsín, ani experimentálne alebo za klinických podmienok. Okrem toho ALICARER vedie k významnej blokáde sekrécie renínu aj v relatívne nízkych dávkach a s obmedzenou biologickou dostupnosťou.

Včasné štúdie prvej a druhej fázy ukázali, že liek prispieva k účinnej blokáde pretekov a zníženie závislej od dávky v úrovni systémového krvného tlaku. Takže u zdravých dobrovoľníkov liečivo v jednorazovom príjme v porovnaní s placebom vedie takmer 80% zníženia počiatočnej koncentrácie angiotenzínu II, hoci obsah renínu v plazme sa zníži o viac ako desaťkrát. Zvýšenie času pozorovania od jedného do ôsmich dní s pokračovaním trvalého prijímania Aliskirenu prispel k zachovaniu hlbokej blokády RAS v dôsledku zníženia plazmatickej formy angiotenzínu II o 75% pôvodnej úrovne. V dávke 160 mg / deň má alisian rovnaký depresívny účinok na plazmatickú koncentráciu angiotenzínu II, ako aj EAAPF ENALAPRIL v dávke 20 mg / deň. Okrem toho, v dávke viac ako 80 mg / deň, liečivo prispieva k zásadnej regresii plazmatického obsahu aldosterónu (Nussberger et al., 2002).

V kohorte pacientov s AG počas štyroch týždňov terapie, alicares v dávke 75 mg / deň viedli k zníženiu renínovej plazmatickej aktivity (párov) o 34 ± 7% počiatočnej úrovne po zvýšení dávky na 150 Mg / deň, liek prispel k poklesu pary o 27 ± 6% na výsledok ôsmeho týždňa trvalej recepcie. Treba poznamenať, že počiatočné významné zníženie aktivity renínovej plazmy krvi je sprevádzané postupným nárastom jeho zvyšujúcej úrovne. Je dôležité, aby tento fenomén nesprevádzal stratou antihypertenzívneho účinku lieku. Avšak možnosť implementácie fenoménu "pošmyknutia" sekrécie renínu z pod vplyvom Alianinu viedla k potrebe pokračovať v výskume v smere posudzovania perspektív účinnosti pre kombináciu kombinácie PI a ARA, tiež schopné znížiť aktivitu renínovej plazmy. V malom pilotnom priečnom štúdii sa teda zistilo, že alicorar v dávke 300 mg / deň presahuje Wolsssartan v dávke 160 mg / deň vo vzťahu k redukcii vplyvu renomentu krvnej plazmy. Zároveň sa ukázala, že kombinácia Alicar a Valsartanu v polovičných denných dávkach ukázala byť výhodná v porovnaní s izolovaným použitím každej prípravy pomocou schopnosti blokovať aktivitu pretekov. To bolo vyjadrené v hlbšom úniku nielen paru, ale aj hladín angiotenzínu II a angiotenzínu II. Výskumníci uzavreli na synergickosť vplyvu oboch liekov na aktivitu pretekov. Podobné údaje získali O'Brien et al. (2007) Pri použití alicarínu (150 mg / deň) v kombinácii s hydrochlórodiazidom, ramiprilom alebo irbesartanom u pacientov s mäkkým a miernym AG. Ukázalo sa, že alisian bol povýšený výrazným znížením párov o 65% (p< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Alianis je teda schopný vykonávať pomerne vážnu blokádu pretekov, ktorá je sprevádzaná očakávanými klinickými účinkami vo forme redukcie vaskulárneho tónu a znížiť systémový krvný tlak. Avšak, liek nie je zbavený oboch zásadných negatívnych vlastností spojených predovšetkým s implementáciou pary fenoménu pary, ktorá je v zásade charakteristická pre všetky lieky sprostredkované ich farmakodynamický účinok chronickým blokádom. Bolo zistené, že teoretické obavy týkajúce sa zníženia účinnosti prípravy z dôvodu obnovy sekrécie renínu alebo prítomnosti stornaného syndrómu po náhlom odmietnutí liečby nie sú potvrdené klinickými pozorovaniami.

Výsledky hlavných klinických štúdií o použití alisarínu u pacientov s arteriálnou hypertenziou

Klinické štúdie účinnosti aliskirenu boli zamerané na získanie dôkazy o existencii svojich výhod týkajúcich sa antihypertenzívneho potenciálu a schopnosť realizovať priaznivý vplyv na cieľové orgány v porovnaní s placebom, s inými zástupcami antihypertenzívnych liekov, vrátane IAPF a ARA.

Pri porovnávaní terapeutického potenciálu alisarínu s inými zástupcami antihypertenzívnych liekov sa ukázalo, že liek v poradí dávkach 75, 150, 300 mg na deň je tiež účinný ako hydrochlorozziid v dávkach 6,25; 12,5 a 25 mg denne. V rovnakej dobe, u pacientov s miernym a miernym starnutím, frekvencia dosiahnutia cieľovej úrovne krvného tlaku pri použití alicarínu v dávke 75 mg / deň bola 51,9% a so zvýšením dennej dávky na 300 mg - 63,9%. Podľa Sica et al. (2006) Na dosiahnutie primeranej kontroly hodnoty AG, takmer 45% pacientov s miernym a miernym krvným tlakom, ktorý dostal alisilárny v dennej dávke 150-300 mg, bolo potrebné na ďalší účel diuretika. Bolo zistené, že alicares v poradí dávkach (37,5; 75; 150; 300 mg vo vnútri) ukazuje schopnosť zníženia systému závislého od dávky systému systémového krvného tlaku. V tomto prípade bola závažnosť antihypertenzívneho účinku Aliana v rozsahu dávky 75-300 mg / deň ekvivalentná 100 mg / deň losartanu. Podľa štúdie Gradman et al. (2005), Alisian v dávke 150 mg / deň má podobnú účinnosť a porovnateľná s bezpečnosťou s Irbesartanom v rovnakej dávke. V podmienkach randomizovanej kontrolovanej Cross-8-týždňovej štúdie so zapojením 1123 pacientov s miernym a miernym AG sa ukázalo, že alisian monoterapia v poradí 75, 150 a 300 mg na deň je rovnako účinná ako monoterapia v Valsartane Dávky 80, 160 a 320 mg denne. Kombinované použitie Alicár a Valsartanu má zároveň synergický účinok na stupeň redukcie krvného tlaku a prevyšuje účinnosť každej zložky tejto kombinácie vo forme monoterapie.

Weir et al. (2006) Pri vykonávaní meta-analýzy ôsmich RCC (n \u003d 8570) sa zistilo, že u pacientov s miernou a miernou poľnohospodárskou monoterapiou (75-600 mg / deň) vedie k zníženiu krvného tlaku závislým od dávky, bez ohľadu na to vekovej a rodovej príslušnosti pacientov.

Všeobecne platí, že je potrebné poznamenať, že alicares účinne znižuje kancelársku a dennú priľnavosť, ako aj ekvivalentné dávky iných antihypertenzívnych liekov, a prípadne je o niečo účinnejšie v porovnaní s rutinnými dávkami IAPF a ARA. Poslednátoranka môže byť spojená s dlhým obdobím polčasu ALInShip, čím sa dosiahne primeraná kontrola pre pekla v ranných hodinách. Táto skutočnosť pravdepodobne má vážne klinický význam Pri prevencii kardio a cerebrovaskulárnych udalostí.

Organoprotelec Aliskarena

Bolo zistené, že chronická blokáda pretekov u pacientov s AG pomáha zlepšiť klinické výsledky nielen kvôli zníženiu krvného tlaku, ale tiež, prípadne v dôsledku účinnej organoplekcie. Príspevok vnútorných vlastností antihypertenzívnych liekov na zníženie globálneho kardiovaskulárneho znižovania rizika je zároveň diskutovaný. Predpokladá sa, že ide o implementáciu kontroly nad veľkosťou krvného tlaku, je hlavným determinantom pri vykonávaní organoprotektívnych účinkov antihypertenzívnej liečby. PIR môže však mať potenciálne priaznivý vplyv na cieľové orgány a klinické výsledky. Predpokladá sa, že alicares môžu mať organoprotektívny účinok inhibíciou špecifických receptorov relíny prezentovaných v mezangian obličkových tkaních, v subentelium renálnych a koronárnych artérií. Okrem toho existujú dôkazy o priaznivom účinku alisilárneho o činnosti miestnych renálnych pretekov.

V experimente sa schopnosť alkalickej indukuje vazodilatáciu renálnych artérií a prispieva k zvýšeniu minútovej diuresu, vedie k návratu albuminúrie a tiež prispieva k redukcii LV hypertrofie. Zároveň boli reno- a kardioprotektívne vlastnosti Aliskiren porovnateľné s tými v Valsartane.

Pri vykonávaní klinických štúdií, alisian preukázal pozitívny vplyv na zníženie albumocúru, čím sa zabráni zníženiu rýchlosti glomerulárnej filtrácie a zvýšenie kreatinínu krvného plazmy. Okrem toho nefroprotektívna aktivita lieku nebola horšia ako ara losartanu. Okrem toho ALICAREN je schopný znížiť závažnosť pro-zápalovej a neurohumorálnej aktivácie nielen v experimente, ale aj v klinických podmienkach. Možnosť návratu hypertrofie LVS je znázornená s dlhým zamýšľaným účelom alkalína a potenciáciou tohto účinku pri pridávaní losartanu.

Prenosnosť a bezpečnosť alicár v monoterapii a s kombinovaným účelom

Aliskiren ukázal vysoký bez nebezpečenstva oboch zdravých dobrovoľníkov pri testovaní prvej fázy a u pacientov s AG. Frekvencia nežiaducich vedľajších účinkov alebo nežiaducich reakcií, ktoré spôsobili odmietnutie pacientov v štúdii, bolo porovnateľné s podobnými skupinami placebom. Najčastejšie medzi vedľajšími účinkami Registrovaná únava, bolesť hlavy, závraty a hnačkou. Treba poznamenať, že frekvencia výskytu vedľajších účinkov závisí od dávky liečiva. Je dôležité, aby ALICARER neovplyvňoval metabolizmus endogénneho bradykinínu a látky P, preto liek nevedie k manifestovi kašľa a angioedémový edém tak často ako IAPF. Všeobecne platí, že tolerancia alisiananu je porovnateľná s ARA a Placebo.

Alisianwood nie je len dobre tolerovaný pacientmi s poškodenou funkciou pečene, ale má tiež farmakokinetický profil, ktorý nezávisí od závažnosti hepatálnej insuficiencie. Existujú údaje o bezpečnosti používania lieku U pacientov s zlyhaním obličiek, diabetes mellitus, obezity, metabolickým syndrómom a srdcovým zlyhaním, ako aj ľudia seniorových vekových skupín. Zároveň existuje potenciálne nebezpečenstvo zhoršenia funkcie obličiek na pozadí použitia exkluzívneho v monoterapii alebo pri kombinácii s ARA u pacientov so stenózou renálnych artérií, počas parenterálnej anestézie, ako aj v Kozora osôb, ktoré dostávajú inhibítory COX-2.

Na záver treba poznamenať, že nová trieda antihypertenzívnych liekov si určite zaslúži pozornosť. V rovnakej dobe, vo vzťahu k klinickej účinnosti, najmä PIR a Alisianin si vyžaduje dodatočný výskum na zvýšenie rozsahu dôkazov týkajúcich sa možného priaznivého účinku na cieľové orgány. Momentálne obmedzené množstvo existujúcich údajov týkajúcich sa vyhliadok na používanie PIR pri liečbe nielen AG, ale aj CH a diabetes. Avšak, vysoká bezpečnosť, dobrá znášanlivosť, priaznivý terapeutický profil, možnosť širokej kombinácie s rôznymi liekmi, umožňuje dúfať, že PIR bude trvať hodné miesto medzi antihypertenzívnymi liekmi.

Zoznam referencií

1. Anderson P.W., Robte Y.S., Hsueh W.A. Angiotenzín II spôsobuje hypertrofiu mesagium buniek // hypertenzia. 1993; 21: 29-35.

2. AOCI H., IZUMO S., SADOSHIMA J. ANGIOTENSIN II aktivuje Rhoa v srdcových myocytoch: kritická úloha Rhoa v angiotenzínovej II-indukovanej preMyfibril formácie // Circ res. 1998; 82: 666-676.

3. Azizii M., Menard J., BISSERY A. et al. Farmakologická ukážka synergických účinkov kombinácie inhibítora renínu aliskirenu a antagonistického valsartanu AT1-receptora na ANGIOTENSINE II-RENINE ZOZNÁMENIE ZOZNAMU // J. AM. Soc. Nefrol. 2004; 15: 3126-33.

4. Azizii M., Webb R.; Nussberger J. a kol. Inhibícia renínu s Aliskiren: Kam ideme? // J. Hypertens. 2006; 24: 243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Angiotenzín II Stimulácia syntézy proteínov a rastu buniek v CHick Srdcových buniek / AM. J. Physio. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., REAMS G.P. Antagonisty receptora angiotenzínu II typu 1: nová trieda antihypertenzívnych liekov //. Stážista. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. BERK B.C., CORSON M.A. Angiotensin II signálna transdukcia v hladkom svalstve v vaskulári: Úloha tyrozínkinázy // Circ. Res. 1997; 80: 607-616.

8. Hranica W.A., Noble N.A. Interakcie transformácie rastového faktora-beta a angiotenzínu II v renálnej fibróze // hypertenzia. 1998; 31: 181-188.

9. Hranica W.A., Ruoslahti E. Transformačný rastový faktor-p - β choroba: Temná strana tkaniva opravy // J. Clin. Investovať. 1992; 90: 1-7.

10. Brown M.J. Aliskiren // Cirkulácia. 2008; 118 (7): 773-784.

11. BRUNNER H.R., GAVRAS H., LaRAGH J.H. et al. Hypertenzia u človeka. Expozícia renínu a zložiek sodíka s použitím angiotenzínu II blokádu // cir. Res. 1974; 24 (Support I): I35-I43.

12. CASAS J.P., Chua W., LoukoGeorgakis S. et al. Vplyv inhibítorov systému renín-angiotenzín a iných antihypertenzívnych liekov na renálnych výsledkoch: systematické preskúmanie a meta-analýza // lancet. 2005; 366: 2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Kardiovaskulárna morbidita a mortalita v losartánskom zásahu pre koncové zníženie redukcie hypertenzie štúdie (život): randomizovanú štúdiu proti Atenololu // Lancet. 2002; 359: 995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevencia kardiovaskulárnych udalostí s antihypertenzným režimom amlodipínu pridávajúce perindopril podľa potreby oproti antololu pridaním bendroflumetiazid, ako je vyžadované, v anglo-škandinávskych srdcových výsledkoch skúšobného priestoru znižovania krvného tlaku (ASCOT BPLA): Multicentre randomizované riadené skúšobné // lancet. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cín F., Nussberger J. a kol. Farmakologické vyšetrenia nového inhibítora renínu v normálnych dobrovoľníkoch neobmedzených sodíkmi // br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 27: 587-596.

17. Dieteich H., KEMP C., Vaidyanathan S. a kol. Aliskiren, prvá v novej triede orálne účinných inhibítorov renín, nemá klinicky významné liekové interakcie s digoxínom u zdravých dobrovoľníkov // Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79: 111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Vplyv perorálneho inhibítora renínu Aliskiren na farmakokinetike a farmakodynamike jednej dávky warfarínu u zdravých predmetov // br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58: 433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Farmakokinoetické interakcie perorálneho inhibítora renínu aliskirenu s lovastatínom, atenololom, celekoxibom a cimetidínom // int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 43: 527-535.

20. DOSTAL D.E., BOZ G.W., BAKER K.M. Angiotensin II signalizačné dráhy v srdcových fibroblastoch: konvenčné oproti novým mechanizmom v sprostredkovaní srdcového rastu a funkcie // mol. Bunka. Biochem. 1996; 157: 15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotenzín II stimuluje proteínkinázy aktivované s PP44 a pp42 v kultivovaných bunkách aortálnych svalových buniek potkanov. Biophys. Res. Komuniku. 1992; 188: 257-264.

22. Everett A.D., TUFRO-MCREDDIE A. FISHER A., GOMEZ R.A. Angiotenzínový receptor reguluje hypertrofiu srdcovej hypertrofie a transformuje expresiu / hypertenziu rastového faktora-beta 1. 1994; 23: 587-592.

23. Fisher N.L., Hollenberg N.K. Inhibícia RENIN: Aké sú terapeutické príležitosti? // J. Am. Soc. Nefrol. 2005; 16: 592-529.

24. Stokheru M.D., Yusuf S., Kober L. a kol. Dlhodobá terapia inhibítora ACE u pacientov so zlyhaním srdca alebo dysfunkcia ľavého komory: systematický prehľad dát od jednotlivých pacientov. ACE-inhibujúca infarkt myokardu kolaboratívnej skupiny // lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. a kol. Chimérický systém renín-angiotenzín demonštruje trvalé zvýšenie krvného tlaku transgénnych myší nesúcich ľudské gény renínu a ľudského angiotenzinogénu // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., WAGNER J., ZEH K. ET AL. Druhová špecifickosť rein kinetiky v transgénnych potkanoch, ktoré nesú ľudské gény renínu a angiotenzinogénu // proc. Nat. Acad. SCI USA. 1992; 89: 7806-7810.

27. Geisterfer a.a., Peach M.J., owens g.k. Angiotenzín II indukuje hypertrofiu, nie hyperpláziu, kultivovaných krýs aortálnych buniek svalového svalstva //. Res. 1988; 62: 749-756.

28. Gradman A.h., Kad R. Renín inhibícia hypertenzie // J. AM. Zb. Kardiol. 2008; 51 (5): 519-528.

29. Gradman A.h., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, román, orálne účinný inhibítor renínu, poskytuje antihypertenzívnu účinnosť a placebo podobnú tolerovateľnosť a placebo podobnú tolerovateľnosť podobnú blokovaniu AT1-receptora u hypertenzných pacientov // cirkulácie. 2005; 111: 1012-1018.

30. Hrubá F., Lazar J., Orth H. Inhibícia renín-angiotenzinogénnej reakcie pepstin // vedy. 1971; 175: 656.

31. Herron J., Mitchell J., OH B. a kol. Nový inhibítor renínu Aliskiren nie je spojený s reboundovými účinkami na krvný tlak alebo aktivitu reníny v plazme po výbere liečby // J. Clin. Hypertens. 2006; 8 (dopyt a): A93.

32. HOLLENBERG N.K., Fisher N.D., Cena D.A. Cesta pre angiotenzín II generácie v neporušenom ľudskom tkanive: dôkazy z komparatívneho farmakologického prerušenia renínového systému // hypertenzie. 1998; 32: 387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., KEEFE D.L. Priama inhibícia renínu s Aliskirenom u obéznych pacientov s arteriálnou hypertenziou // hypertenzia. 2007; 49 (5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. a kol. Pre skúšobnú skupinu. Výsledky u pacientov s hypertenziou pri vysokom kardiovaskulárnom riziku, ošetrené režimmi na základe valsartanu alebo amlodipínu: hodnotou randomizovanej skúšky // lancet. 2004; 363: 2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Ranný nárast krvného tlaku ako prediktor tichého a klinického cerebrovaskulárneho ochorenia u starších hypertenzíva. Prospektívna štúdia / cirkulácia. 2003; 107: 1401-1406.

36. KIM S., IWAO H. Molekulárne a bunkové mechanizmy kardiovaskulárnych a renálnych ochorení sprostredkovaných renálnych a obličiek. Rev. 2000; 52: 11-34.

37. KleinbloSem C.h. Weber C., Fahrner E. et al. Hemodynamika, biochemické účinky a farmakokinetika inhibítora renínu Remiikiren u zdravých ľudských subjektov // Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 53: 585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. Intrabenálny renín-angiotenzínový systém: od fyziológie na patobiológiu hypertenzie a ochorenia obličiek // Pharmacol. Rev. 2007; 59 (3): 251 287.

39. McMurray J. AT1 Receptor antagonistov - za kontrolu krvného tlaku: možné miesto v srdcovej poruchy liečby // srdce. 2000; 84: I; i42-i45.

40. MENADARD J., BOGER R.S., MOYSE D.M. et al. Účinky dávky závislé účinky renínu inhibítora Zankiren HCI po jednej orálnej dávke v miernych sodných deplotivných subjektoch // cirkulácia. 1995; 91: 330-338.

41. Morsing P., ADLER G., Brandt-Eliasson U. et al. Mechanizmické rozdiely rôznych blokátorov receptora AT1 v izolovaných nádobách rôzneho pôvodu // hypertenzia. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Priama inhibícia renínu s Aliskirenom v hypertenzii a poškodení cieľového orgánu // Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2006; 1: 221-228.

43. Nguyen G., Detaue F., Burckle C. et al. Kolenovitá úloha renín / proreeninového receptora v angiotenzín II produkcii a bunkových reakciách na Rennin // J. Clin. Investovať. 2002; 109: 1417-27.

44. Nguyen G., Derue F., Burckle C. a kol. Špecifické receptorové viazanie renínu na ľudských mesangial bunkách v kultúre zvyšuje inhibítor aktivátora plazminogénu-1 antigén // obličky int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. a kol. Angiotensin II potlačenie u ľudí pomocou Oracle Active Renin inhibítor Aliskiren (SPP100). Porovnanie s enalapril // hypertenzia. 2002; 39: E1-8.

46. \u200b\u200bO'Brien E. Aliskiren: Renín inhi-bitor ponúka nový prístup k liečbe hypertenzie // odbornú anx. Vyšetrovať. Liekov. 2006; 15: 1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussber-Ger J. a kol. Aliskiren znižuje krvný tlak a potláča plazmatickú aktivitu renínu v kombinácii s tiazidovým diuretikom, inhibítorom enzýmového angiotenzínového konvertu, alebo blokátorom angiotenzínového receptora // hypertenzia. 2007; 4 (9): 276-284.

48. PILZ B., ShagDarsuren E., Wellness M. a kol. Aliskiren, inhibítor ľudského renínu, zlepšuje poškodenie srdca a obličiek v dvojito transgénnych potkanoch // hypertenzia. 2005; 46: 569-76.

49. Bazén J.L., SCHMIEDER R.E., AZI-ZI M. a kol. Aliskiren, orálne účinný inhibítor renínu, poskytuje antihypertenzívnu účinnosť a v kombinácii s Valsartanom // AM. J. Hypertens. 2007; 20: 11-20.

50. Rongen G.A., veritelia J.W., Smity P., Thien T. Klinická farmakokinetika a účinnosť inhibítorov renínu // Clin. Farmakokinet. 1995; 29: 6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Ghererdi G. a kol. Renoprotektívne vlastnosti ACE-inhibície v ne-diabetických nefropatie s nefrotickým proteinicuria // lancet. 1999; 354: 359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Angiotenzín II-indukované reakcie indukované reakcie na izolované dospelých srdcových srdiečok: dôkazy na indukciu záťaže syntézy srdcového proteínu pomocou angiotenzínu II // cir. Res. 1995; 76: 489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheller K.R. Molekulárna biológia zlyhania srdca // J. AM. Zb. Kardiol. 1993; 22: 30A-33A.

54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Priame inhibítory renínu: úsvit novej éry, alebo len variácie na téme? // nefrol. Vytočiť. Transplantáciu. 2007; 22 (9): 2435-2439.

55. SICA D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, nová inhibítor renínu, je dobre tolerovaná a trvala účinky na znižovanie BP samotné alebo v kombinácii s HCTZ počas hypertenzie (52-týždňov) liečby hypertenzie // EUR. Srdce J. 2006; 27 (Abstraktné doplnok): 121.

56. Simon G., Altman S. subvensor angiotenzín II je bifunkčný rastový faktor vaskulárneho svalu u potkanov // J. Hypertenzia. 1992; 10: 1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Príprava, purifikácia a aminokyselinová sekvencia polypeptid renín substrátu // J. Exp. Med. 1957; 106: 439-53.

58. Šalamún S., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Účinok priameho inhibítora renínu Aliskiren, buď samostatne alebo v kombinácii s losartanom, v porovnaní s losartanom, na ľavej komorovej hmote u pacientov s hypertenziou a hypertrofíou ľavej komory: aliskiren ľavého komorového hodnotenia Hypertrofie (ALLAY). Prezentácia neskorej ističa na American College of Cardiology 57. Vedecké sedenie, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., RichArt T. Orálne inhibítory renínu // Lancet. 2006; 368: 1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang j.g. Zníženie krvného tlaku a kardiovaskulárna prevencia: aktualizácia vrátane skúšok sekundárneho prevencie 2003-2004 / hypertens. Res. 2005; 28: 385-407.

61. Stanton A. Terapeutický potenciál inhibície renínu pri riadení kardiovaskulárnych porúch / / am. J. Cardiovasc. Liekov. 2003; 3: 389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. a kol. Zníženie krvného tlaku v esenciálnej hypertenzii s perorálnym inhibítorom renínu, aliskiren // hypertenzia. 2003; 42: 1137-1143.

63. Tan L.B., JALIL J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Kardivá myocytová nekróza indukovaná angiotenzínou II // cir. Res. 1991; 69: 1185-1195.

64. TIMMERMANS P.B.M.W.M., WONG P.C., CHIU A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R. J., Wexler R., Saye J., Smith R. Angiotensín II receptor a antagonistov receptora Angiotenzínu II // Pharmacol. Rev. 1993; 45: 205-251.

65. Turnbull F. Účinky rôznych režimov znižovania krvného tlaku na hlavné kardiovaskulárne EVETS: Výsledky prospektívne navrhnutých prehľadov randomizovaných skúšok // lancet. 2003; 362: 1527-35.

66. TUTTLE K.R. Mohla by byť inhibícia renínu ďalším krokom vpred pri liečbe ochorenia dibetických obličiek? // Nature Klinická prax Endokrinológia a metabolizmus, publikované online: 7. október 2008 | DOI: 10.1038 / NCPENDMENT0983

67. Under T. inhibičná rennín-angiotenzín v mozgu: možné terapeutické dôsledky // krvný lis. 2001; 10: 12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C.-M., Bizot M.-N., Dieteich H.A., Howard D., Dole W.P. Farmakokinoetika, bezpečnosť a znášanlivosť nového perorálneho priameho inhibítora renínu Aliskiren u starších zdravých predmetov // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47 (4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. ALISKIREN, román orálne účinný inhibítor renínu, vykazuje podobnú farmakokoetiku a farmakodynamiku v japonských a kaukazských subjektoch // br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 62 (6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Nedostatok farmakokinoetických interakcií aliskiren, nového priameho inhibítora renínu na liečenie hypertenzie, s antihypertenzívam amlodipínom, valsartanom, hydrochlorotiazidom (HCTZ) a ramiprilom u zdravých dobrovoľníkov // int. J. Clin. Praktické. 2006; 60: 1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Farmakokinotika, bezpečnosť a znášanlivosť inhibítora perorálneho renínu Aliskiren u pacientov s poškodením funkcie pečene // Clin. Pharmacol. 2007; 47 (2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Nový inhibítor renínu --aliskiren poskytuje účinný reguláciu krvného tlaku u pacientov s hypertenziou, keď sa používa samostatne alebo v kombinácii s hydrochlorotiazidom // J. Clin. Hypertens. 2006; 8 (dopyt a): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. Systolický a diastolický krvný tlak znižujúci ako determinanty kardiovaskulárneho výsledku // hypertenzia. 2005; 45: 907-913.

74. Watanabe T., BARKER T.A., BERK B.C. Angiotenzín II a endotelium: rôznorodé signály a účinky // hypertenzia. 2005; 45: 163-9.

75. WEBER K.T. Extracelulárna matrica Remodeling v zlyhaní srdca: Úloha pre dego angiotenzín II generácie // cirkulácia. 1997; 96: 4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. a kol. Antihypertenzívna účinnosť a bezpečnosť perorálneho inhibítora renínu Aliskiren u pacientov s hypertenziou: Zlúčená analýza // EUR. Srdce J. 2006; 27 (Abstrakt doplnok): 299.

77. Williams B. Rok v hypertenzii // J. Am. Zb. Kardiol. 2008; 51 (18): 1803-1817.

78. Drevo J.M., Maibaum J., Rahuel J. a kol. Štruktúra-založená dizajn Aliskiren, nového Oracitoru // Biochem. Biophys. Res. Komuniku. 2003; 308: 698-705.

79. Drevo J.M., Schnell C.R., Cín F. et al. Aliskiren, román, orálne účinný inhibítor renínu, znižuje krvný tlak v marmosetoch a spontánnych hypertenzných potkanoch // J. Hypertens. 2005; 23: 417-426.

80. YAMADA T., HORIUCHI M., DZAU V.J. Angiotensin II typu 2 receptor sprostredkováva naprogramovaná bunková smrť // proc. Nat. Acad. SCI USA; 1996; 93: 156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Aliskiren vykazuje podobnú farmakokookinoetiku u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s diabetesom typu 2 mellitus // Clin. Farmakokinet. 2006; 45: 1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shijima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Cell typ-špecifický angiotenzín II-evokovaná signálna transdukčná dráha: kritické úlohy podjednotky G-beta-gama, Rodina SRC a RAS v srdcových fibroblastoch // Circ. Res. 1998; 82: 337-345.

História štúdie systému RENIN-ANGIOTENSINALDOSPERONOU (RAAS), ktorá bola najúspešnejšia, pokiaľ ide o vývoj prístupov k farmakologickej modulácii svojej činnosti, čo umožňuje predĺžiť životnosť pacientov s kardiovaskulárnymi a obličkovými ochoreniami, začal pred 110 rokmi. Keď bola identifikovaná RENIN - prvá zložka. Neskôr v experimentálnej a klinické štúdiex sa podarilo objasniť fyziologickú úlohu renínu a jej dôležitosť pri regulácii činnosti RAAS za rôznych patologických podmienok, ktoré sa stali základom pre rozvoj vysoko účinnej terapeutickej stratégie - priamymi inhibítormi renínu.

V súčasnej dobe je prvý priamy inhibítor stretnutia RENIN RASILEZ (ALISIAN) opodstatnený aj v tých situáciách, keď nie sú ukázané aj iné blokátory RAAS - IAPF a WHOP, alebo ich použitie je v súvislosti s rozvojom nežiaducich javov.

Ďalšia okolnosť, ktorá vám umožní počítať s ďalšími inhibítormi renínu v porovnaní s inými blokátormi pri ochrane cieľových orgánov, je to, že pri použití liekov, ktoré blokujú RAA na iných úrovniach, podľa zákona negatívnej spätnej väzby, ako zvýšenie koncentrácie pridania , Takže zvýšenie plazmatickej aktivity renínu. Je to táto okolnosť, ktorá je zrušená často zaznamenaná poklesom účinnosti IAPF, vrátane ich možností pri znižovaní zvýšeného krvného tlaku. Aj začiatkom deväťdesiatych rokov, keď mnohé organoprotektívne účinky EAPF neboli stanovené tak spoľahlivo, pretože dnes sa ukázalo, že ako ich dávka sa zvyšuje, plazmatická aktivita renínu a plazmatická koncentrácia angiotenzínu sa spoľahlivo zvyšuje. Spolu s EAP a drevom, Tiazidom a slučkovými diuretikami môžu tiež vyvolať vzostup plazmatickej aktivity renínu.

Prvý priamy inhibítor Renaine, ktorého účinnosť bola potvrdená v kontrolovaných klinických štúdiách fázy III, ktorá má dostatočnú dobu trvania účinku a zníženie zvýšeného krvného tlaku, a to aj v režime monoterapie, sa stal Alianis a jeho vymenovanie možno považovať za inovatívny prístup k liečbe AG. Boli vykonané porovnanie jeho vplyvu na plazmatickú koncentráciu a aktivitu jednotlivých zložiek RAAS s IAPF a vetvou. Ukázalo sa, že alisian a enalapril takmer rovnako znižuje plazmatickú koncentráciu angiotenzínu II, ale na rozdiel od alisoryrénu, prijímať enalapril viedol k viac ako 15-násobnému zvýšeniu aktivity renínu v krvnej plazme. Schopnosť alisiananu, aby sa zabránilo negatívnym zmenám v rovnováhe činnosti zložiek RAAS, bol tiež preukázaný, keď sa porovnával s Sconces.

Kombinovaná analýza klinických štúdií, celkovo zahrnutých 8481 pacientov, ktorí dostávali alisžskú monoterapiu alebo placebo, ukázali, že jediný príjem allianovanej v dávke 150 mg / deň. alebo 300 mg / deň. Vykonal pokles záhrady o 12,5 a 15,2 mm Hg. V súlade s tým, v porovnaní s poklesom 5,9 mm Hg, placebo (p<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

V roku 2009 boli publikované výsledky multicentrickej kontrolovanej klinickej štúdie, v ktorých 1124 pacientov s hypertrímnou v porovnaní s účinnosťou alicárneho a hydrochlorostidikiazidu. V prípade potreby sa amlodipín spojil tieto lieky. Už vyplnením obdobia monoterapie sa ukázalo, že ALICARER vedie k výraznejšiemu poklesu krvného tlaku ako hydrochloridiázide (-17,4 / -12,2 mm Hg. ROP -14,7 / - 10,3 mm Hg; R< 0,001)

Systém renín-angiotenzín-aldosterón (Raas) hrá veľmi dôležitú úlohu pri vývoji arteriálnej hypertenzie (AG), ako aj ďalšej patológie kardiovaskulárneho systému. Tento mechanizmus dominuje aj iné mechanizmy.

Hlavným faktorom poškodenia kardiovaskulárneho systému je angiotenzín II (ATII), ktorý predstavuje prvú RAAS Link. Jeho vlastnosti sú vazokonstrikcia, aktivácia sympatického nervového systému, oneskorenia sodíka, aktivácia procesov zápalovej nádoby, vývoj oxidačného stresu.

V súčasnosti lekárske drogy Dve triedy, ktoré inhibujú RAAS. Toto sú skutočné inhibítory angiotenzínového lesklého faktora, ako aj blokátorov receptora na AtiI.

Rozdiely medzi týmito dvoma triedami sú významné a zrejmé. ACE inhibítory zabraňujú transformácii ATII. To prispieva k rozšíreniu plavidiel, odstránenie prebytočného sodíka z tela, eliminovať zápalový proces. Tiež táto skupina liekov zabraňuje degradácii bradykinínu, čo je vážny vazodilatátor. Avšak nadbytok bradikinínu nie je menej nebezpečný, pretože spôsobí rozvoj angioedémového edému. Táto skutočnosť je v prvom rade hlavných nedostatkov ACE inhibítorov. V tomto prípade tieto lieky nie sú vždy schopné blokovať tvorbu ATII na koniec. To nevykazuje ich nedostatočnú účinnosť v mnohých prípadoch liečby.

Problém bol stále vyriešený a taký horlivosť viedol k objavu receptorov AT1, cez ktoré nastávajú negatívne účinky ATII: produkcia aldosterónu, vazokonstrikcie, oneskorenia tekutiny, sekrécia vazopresínu a norepinefrínu atď.

Receptory ATT2 sú navrhnuté tak, aby vykonávali užitočné funkcie: rozšírenie ciev, reparatívnych procesov a regenerácie, vývoja a diferenciácie tkanív embryonálneho typu, antiproliferatívneho účinku. Blokátory ATII receptorov špecificky pôsobia na raas a neinterferujú s prevádzkou kinínového systému. Táto vlastnosť znižuje pravdepodobnosť a závažnosť vedľajších účinkov, čo je dobré, ale zároveň neexistuje žiadny anti-humpe efekt a vazoprotektívny účinok. Pre tieto momenty sa tieto lieky líšia od ACE inhibítorov.

Okrem ACE, je to tiež ne-droga a enzým s posunom endotelínu. Tieto chemické zlúčeniny, biologicky aktívne môžu byť tiež cieľmi, ktoré ich ovplyvňujú farmakologickými prípravkami.

Niekoľko slov o inhibítoroch vazopeptidázy

Nantelizín je enzým, ktorý je produkovaný vaskulárnym endotelom. Podieľa sa na degradácii sodíka-eptický peptid (NUP) a bradykinínu. NUP znižuje krvný tlak znížením tónu ciev a vplyv na rovnováhu vody elektrolytu. Okrem toho sa môže odlíšiť antiproliferatívne a antifibrotické a antifibrotické.

Ak inhibícia účinku non-liekov, krvný tlak sa znižuje. Názov liečebných prípravkovZavedenie aktivity týchto enzýmov, zvuky ako inhibítory vazopeptidázy.

Jedným z najkrajších liekov tejto skupiny je omapatlavila. Jeho hypotenzná aktivita sa ukázala byť oveľa vyššia ako v liekoch iných skupín. Miera rozvoja edému angioedému však bola stále vyššia. Pri liečbe pacientov s omapatrilátmi bola frekvencia edému 2,2% v porovnaní s 0,68% v skupine, ktorá bola ošetrená obyčajným enalaprilom.

Ilepatril

Aj účinným liekom je Ilepatril, ktorý sa vzťahuje na dvojité inhibítory vazopeptidázy. Podľa výsledkov výskumu sa dokázalo, že Ilepatril výrazne závisí od dávky a významne znižuje aktivitu ACE v krvi až 2 dni. V súvislosti s inhibítorom ACE RAIPRILu bol väčší významnejší potlačenie RASE. To bolo spôsobené najlepší vplyv Ilepatrilu na ACE.

Farmakokineticky Ilepatril je proliečivo, ktoré má schopnosť vytvoriť aktívny metabolit v krátkom čase (1-1,5 hodiny). Eliminácia z tela je dosť pomalé.

Inhibítory endotelínového systému

Tento systém má veľký význam pri úprave tónu plavidiel, ako aj miestneho a regionálneho prietoku krvi. Existujú tri formy endotelínu, z ktorých endotelín-1 sa považuje za najaktívnejší. Tento enzým je schopný nielen zúžiť nádoby, ale aj na stimuláciu účinku na syntézu a proliferáciu intercelulárnej látky sa podieľajú na udržiavaní rovnováhy vody-elektrolytu. Endotelin môže vytvoriť jeho účinky len prostredníctvom špeciálnych receptorov A- a B typu B. Typ A vedie k vazokonstrikám a stimulácii typu v vazodilatačných receptoroch.

Bolo dokázané, že endotelín je jedným z patogenetických faktorov pre vývoj arteriálnej hypertenzie, chronickej srdcovej zlyhania, chronickej patológie obličiek, pľúcnej hypertenzie.

Prvý inhibítor endotelínu bol neobmedzený, ktorý sa prejavil ako hypotenzný činidlo podobné inhibítorovi ACE Enalaprilu. Fletán sa začal používať s rezistentnou arteriálnou hypertenziou a vysokým rizikom vývoja komplikácií srdca.

Priame blokátory RENIN

Zástupcovia skupiny liekovInhibičné ACE a ATII receptorové blokátory zvyšujú aktivitu renínu na mechanizme spätnej väzby. Táto skutočnosť vedie k zníženiu efektívnosti blokátorov RAAS.

Renín je prvou etapou Cascade Raas. Vyrába sa bunkami obličiek Yustaglomelarulárneho typu. S pomocou angiotenziníka, renín vedie k tvorbe ATII. Preto, ak znížite syntézu renínu a eliminujete svoju aktivitu, môžete efektívnejšie zastaviť všetky procesy, ktoré sa vyskytujú v rámci Rázy. Inhibítory renínu sú vo vývoji od 70. rokov minulého storočia. Zároveň orálne formy takýchto liekov majú príliš malú biologickú dostupnosť. Biologická dostupnosť je len 2%.

Prvým priamym inhibítorom renínu je Alianis. Jeho registrácia nastala len v roku 2007. Tento liek má tiež nízku biologickú dostupnosť, sa odstráni pomaly, ale znižuje hladiny ATII o 80%. Denné dávky od 150 do 300 mg / deň. Podľa výskumu sa úroveň systolického krvného tlaku zníži o 10-15 jednotiek. Antiskaire hypotenzný účinok bol podobný tým, že inhibítory ACE a blokátorov ATII receptorov. Alisian je tiež nefroprotektívny účinok.

Z tohto článku sa dozviete: Aké lieky z hypertenzie patria do poslednej generácie, a sú naozaj lepšie ako skoršie antihypertenzíva.

Dátum vydania Články: 07/14/2017

Dátum aktualizácie článku: 02.06.2019

Koncepcia "poslednej generácie" antihypertenzívnych liekov nemá presnú definíciu alebo ročné vydanie. Najčastejšie sa tento termín používa na propagačné účely, podporuje určitý liek - nie nevyhnutne najefektívnejšie alebo nové na farmaceutickom trhu. Lekárska veda však nestojí. Skúšky nových liekov z hypertenzie sa neustále vykonávajú, ale ich zavedenie do klinickej praxe nie je jeden rok. Nie každý nový nástroj demonštruje vyššiu účinnosť a bezpečnosť v porovnaní so staršími, ale aj lepšími ako skúsenými prostriedkami. Takmer každý rok sú nové tablety z hypertenzie odobraté do farmakologického trhu, ktoré majú dlhé známe účinné látky alebo ich kombináciu.

Avšak, to stojí, že niektoré antihypertenzívne lieky majú skutočne generácie, v takýchto prípadoch je možné hovoriť o najnovšej generácii vysokotlakových liekov.

Väčšina zástupcov zo zoznamu liekov z hypertenzie novej generácie sa vyrába vo forme tabliet na orálne podávanie. Výnimkou je blokátor LABETALOL - beta, ktorý je k dispozícii ako riešenie pre intravenózne podávanie. Existujú aj iné lieky na parenterálne použitie (napríklad nitráty, benzohexonium, nitroprusid sodný), ale sú ťažké pripisovať novým liekom. Takmer vždy intravenózne podávanie antihypertenzívnych činidiel sa používa na liečbu.

V každom prípade, pred použitím nových produktov pri liečbe hypertenzie musíte konzultovať s kardiológom. Môžete tiež nezávisle hľadať informácie o vedeckom výskume a bezpečnosti výskumu a bezpečnosti tohto lieku v porovnaní s už dobre študovanými prostriedkami.

Inhibítory angiotenzínu lesklý enzým

Inhibítory enzýmu angiotenzínového žiarenia (skrátene IAPF) sú farmaceutické prípravky, ktoré sa používajú predovšetkým na liečenie zvýšeného krvného tlaku a srdcového zlyhania. Táto skupina liekov potláča aktivitu enzýmu angiotenzínového žiarenia, ktorý prevádza inaktívny angiotenzín 1 na aktívny angiotenzín 2, vďaka ktorým sa krvné cievy rozširuje a znižujú zaťaženie srdca.

Prvá príprava IAPF (Captopril) bola otvorená pred viac ako 40 rokmi, od tej doby bola zavedená 12 liekov z tejto skupiny.

V súčasnosti je najčastejšie používaná EAPF, ktorá bola vynájdená späť v deväťdesiatych rokoch. Ich zoznam:

1. Ramipril.
2. Perindopril.
3. Zofenopril.
4. Quinapril.
5. Fozinopil.

Napriek dlhodobému zavedeniu do klinickej praxe sa tieto drogy naďalej s dôverou vedúcou zo všetkých IAPFS, čo dokazuje ich vysokú účinnosť a bezpečnosť v mnohých štúdiách. Okrem toho mnohé vedecké dôkazy naznačujú, že v účinnosti a bezpečnosti rôznych zástupcov IAPF neexistujú žiadne významné rozdiely. Účinne znižuje krvný tlak, a to tak prenajaté a fosinopril, hoci hodnota týchto liekov v lekárni sa môže líšiť.

Okrem liečby arteriálnej hypertenzie sa IAPF používa na:

• Srdcová insuficiencia - tieto drogy znižujú zaťaženie srdca.
• Diabetická nefropatia - IAPF pomáhajú udržiavať funkčný stav obličiek.
• Chronické ochorenia obličiek - IAPF môže pomôcť spomaliť progresiu týchto ochorení.
• Infarkt myokardu.

Ľudia, ktorí by nemali prijať IAPF:

• Tehotné a dojčiace ženy.
• Pacienti so zvýšenou citlivosťou na tieto liečivá.
• Pacienti s určitými ochoreniami obličiek - napríklad stenóza renálnej artérie.

Najčastejším vedľajším účinkom všetkých - dokonca aj najnovší - IAPF je suchý kašeľ, ktorý sa vyvíja približne 10% ľudí, ktorí užívajú tieto lieky. Menej často sa stretávajú opuch na jej pery, jazyku alebo okolo očí, ako aj zhoršenie funkcií obličiek.

Blokátory kalciových kanálov

(Skrátené BKK), niekedy nazývané antagonisty vápnika, je skupina liekov, ktoré ovplyvňujú ióny vápnika smerom dovnútra v určitých svalových bunkách. Používajú sa na liečbu rôznych ochorení, vrátane arteriálnej hypertenzie, angíny, syndrómu syndrómu a poruchy srdcovej frekvencie, ako aj zastaviť predčasné narodenie počas tehotenstva.

Zoznam troch hlavných skupín BKK:

1. Skupina nifedipínu (dihydropyridín).
2. Skupina Diltiazem (Benzothiazepine).
3. Verapamilová skupina (fenylalkylamíny).

Digidropyridines, ktoré boli vyvinuté v šesťdesiatych rokoch, sú najčastejšie používané na zníženie pekla, ktoré boli vyvinuté v šesťdesiatych rokoch.

Existuje 4 generácie liekov z skupiny Nifedipine:

• 1 generácia - nifedipín;
• 2 generácia - nagardipín, felodipín;
• 3 generácia - amlodipín;
• 4 generácia - Cylnidipine.

V klinickej praxi sú najčastejšie používané prípravky z prvých troch generácií, lekári CyLnidype Distors predpísali celkom zriedka.

Amlodipín je snáď najčastejšie predpísaný liek z BKK skupiny. Začalo sa používať v roku 1990. Amlodipín preukázal vysokú účinnosť pri liečbe arteriálnej hypertenzie, ako aj bezpečnosti.

Tsylnidipine je nová liek 4. generácie zo skupiny zadnej skupiny, ktorá má určité výhody oproti iným antagonistom vápnika. V porovnaní so zástupcami prvých troch generácií, ktoré majú vplyv len na L-typ vápnikových kanálov, Cylnidipine môže tiež blokovať ich N-typ. Táto vlastnosť môže mať užitočný klinický význam, ktorý sa prejavuje s potlačením reflexnej tachykardie a poklesu edému, ktorý sa niekedy pozoroval pri aplikácii amlodipínu a iných, starších, BKK. Cylnidipín má vysokú lipofilitu, čím sa s predĺženým účinkom. Cylnididipín sa vyrába pod obchodnými menami "DUOKARD", "TSILAKAR", "ATELLEK".

Kontraindikácie Na účely dihydropyridínov zahŕňajú alergické reakcie na špecifický liek.

Tiež je potrebné používať aj antagonisty vápnika s opatrnosťou v nasledujúcich situáciách	Možné vedľajšie účinky BCC z dihydropyridínovej skupiny zahŕňajú
Infarkt myokardu a nestabilná angína	Edem na nohách
Arteriálna hypotenzia	Únava
Aortálna stenóza Kliknite na fotografiu pre zväčšenie	Nevoľnosť
Tehotenstvo a dojčenie	Závratnosť
Zlyhanie obličiek a pečene	Heart Palpitácie
Zlyhanie ťažkého srdca	Prílivu (pocit tepla šírenia v celom tele, najmä v oblasti tváre a krku)

Blokátory beta

Blokátory beta (BB) je trieda liekov, ktoré blokujú endogénne katecholárne receptory (norepinefrín a adrenalín), vďaka ktorým sa používajú na zníženie krvného tlaku, liečby porúch srdcovej frekvencie, sekundárne myokardu.

Prvý BB (propranolol) bol syntetizovaný v roku 1964. Mnohí lekári a vedci súhlasia s tým, že objav tejto skupiny liekov je jednou z najdôležitejších udalostí v klinickej medicíne a farmakológiiXX.

Od tej doby sa vyvinula dosť veľa BB. Niektoré z nich konajú na všetkých typoch beta-adrenoreceptorov, iných - len jeden z nich. Je na týchto vlastnostiach, že sa rozlišujú tri generácie BB:

1. 1 generácia - propranolol, tymolol, sotalol (neselektívne, blokové beta-1 a beta-2 adrenoreceptory)
2. 2 generácia - metoprolol, bisoprolol, esmolol (selektívne, blokované iba beta-1 adrenoreceptory)
3. 3 generácia - karvedilol, nebivolol, labetalol (vlastniť ďalšie vazodilatačné vlastnosti).

Carvedilol je jednou z tretej generácie BB, ktorá má ďalšiu vlastnosť rozšírenia plavidiel. Pôsobí na beta-1 a beta-2-adrenoreceptory, a tiež blokuje alfa adrenoreceptory v nádobách. Vďaka týmto účinkom, karvedilol znižuje krvný tlak, menej ovplyvňuje srdcovej frekvencie, nezvyšuje hladiny lipidov a glukózy v krvi. Nevýhodou liečiva je jej účinok na beta-2-adrenoreceptory, čo zvyšuje riziko bronchiálnych kŕčov. Karreedilol musí byť odobratý dvakrát denne, čo nie je pre pacienta veľmi výhodné.

Nebivolol je liek, ktorý selektívne pôsobí na beta-1-adrenoreceptory, ktoré má navyše vaskulárne vlastnosti v dôsledku zvýšenej syntézy oxidu dusíka (NO) v endoteli plavidiel. Vďaka týmto účinkom Nebivolol lepšie znižuje krvný tlak, menej ovplyvňuje srdcovú frekvenciu, nezvyšuje hladiny lipidov a glukózy v krvi, nespôsobuje erektilnú dysfunkciu. Negatívny majetok tohto lieku je pomerne slabý vplyv na beta-blokátory, takže sa najčastejšie používa u starších ľudí so srdcovým zlyhaním.

Labeetalol je liek s neselektívnymi vlastnosťami blokovania beta a ovplyvňuje receptory alfa. Labetalol sa používa predovšetkým vo forme intravenózneho podania, pri ktorom má veľmi krátky čas účinku, ktorý vám umožní dosiahnuť dobrú kontrolu nad účinkami lieku. Toto je najúčinnejší beta blokátor na liečbu hypertenzných kríz. Často sa používa pri peochromocytómom (nádor nadobličiek) a preeklampsie (neskorá toxikóza u gravidných žien).

Zoznam vedľajších účinkov na beta blokátory:

Blokátory angiotenzínového receptora 2

Blokátory receptora angiotenzín 2 (S), alebo sarmans - najnovšia skupina liekov široko používaných na liečbu arteriálnej hypertenzie. Prvý Sartan (Losartan) bol zavedený do praxe v roku 1986.

Činnosť Sartanov je založená na blokáde druhej úrovne systému renín-angiotenzín, to znamená, aby sa zabránilo väzbe angiotenzínu 2 s jeho receptormi. Vďaka týmto účinkom, Sconium spôsobuje rozšírenie ciev, znižuje sekréciu vazopresínu a aldosterónu (hormóny, ktoré prispievajú k tekutine a oneskoreniu sodíka v tele), čo vedie k zníženiu krvného tlaku.

Najnovšie lesy prijaté na klinické použitie sú olmesartan (cardosal), Fimasartan (Canarb) a Azilsartan (Earbie).

Indikácie na používanie Sartanov vrátane najnovších liekov:

• Arteriálna hypertenzia.
• Zástava srdca.
• Patológia obličiek počas diabetes mellitus.
• Chronické ochorenie obličiek.

Ako je možné vidieť, svedectvo o používaní SARTANS je prakticky rovnaké ako na použitie inej skupiny liekov ovplyvňujúcich renínový angiotenzínový systém - IAPF. Vo väčšine prípadov sú SI predpísané v týchto situáciách, keď príjem IAPP viedol k vzniku vedľajších účinkov (suchý kašeľ). Treba mať na pamäti, že staršie IAPPS majú takmer rovnakú účinnosť pri znižovaní krvného tlaku, stoja menej a majú určité výhody oproti Sartanom pri liečbe pacientov s diabetom.

Prijímanie Sartanu je zvyčajne dobre tolerovaná väčšinou pacientov.

RENIN Priame inhibítory (Alisian)

Alisian je liek z hypertenzie novej generácie, ktorá ešte nezískala veľkú prevalenciu. Jediným liekom tejto triedy je alisian, ktorý dostal povolenie na klinické použitie v roku 2007.

Alisianin sa viaže na renín, potláča jeho interakciu s angiotenzinogénom, vďaka ktorej je zabránené tvorbe angiotenzínu 1 a angiotenzínu 2.

Alisianwood sa používa len na liečbu arteriálnej hypertenzie a v tomto prípade sa neodporúča používať ako prvý riadok liečby.

Aetiológia hypotyreózy v oblúku YOUNG //. Dis. Dieťa. -2000. - Vol. 83. - P. 207-210.

41. KADENBACH B., MULLER-HOCKER J. Mutácie mitochondriálnej DNA a ľudskej smrti // Naturwissenschaften. - 1990. -No. 5. - S. 221-225.

42. Murray C.J.l., Lopez A.D. Alternatívne projekcie úmrtnosti a zdravotného postihnutia podľa príčiny 1990-2002: globálne bremeno dissese štúdie / Lancety. - 1997. - Vol. 349. - P. 1498-1504.

43. Neill J.D., Bonos D.J. Vzťah molekulárnej biológie k integrovanej fyziológii // Novinky vo fyziole. Sci. - 2003. - Vol. 8. - P. 233-235.

44. Realven G.M. Úloha rezistencie v ľudskej chorobe // diabetes. -1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.

45. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. a kol. Inzulínová rezistencia, metabolický syndróm a riziko incidentov kardiovaskulárneho ochorenia v nondiabetických amerických indiánoch // silnú srdcovú štúdiu. Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 861-867.

46. \u200b\u200bSauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Active a kognitívne DEPOZÍCIE DEVOĽKOSTVA: výsledky z Melton Mowbray 75-Zdravie tváre // AGE AGEING. - 2001, Nov. -Vol. 30 (6). - P. 509-515.

47. Tutar E., Kapadia S., Ziada K. M. et al. Choroba srdca začína v mladom veku // am. Srdce doc. Stretnutie. - 1999, Nov. 9. - ABR. # 2760. - P. 1234-1241.

48. Variant a trendy vo výskyte detského diabetu v Európe. Študijná skupina Eurodiab ACE // Lancet. - 2000. -Vol. 355 (9207). - P. 873-876.

49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Použitie a zneužívanie domáceho modelovania // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - Nie. 6. - R. 14871495.

Dostal 10.03.2014

Vasilyev Alexander Petrovich, Dr. med. Vedy, vedúci výskumník pobočky arteriálnej hypertenzie a koronárnej nedostatočnosti vedeckého oddelenia klinickej kardiológie pobočky FGBU "Research Institute of Cardiology" s RAMS "Tyumen Cardiology Center".

Adresa: 625026, Tyumen, UL. MeLnika, 111. E-mail: [Chránené e-mail] Streltsova Nina Nikolavna, výskumník pobočky arteriálnej hypertenzie a koronárnej nedostatočnosti vedeckého oddelenia klinickej kardiológie pobočky FSBI "Research Institute of Cardiology" s RAMS "Tyumen Cardiology Center". Adresa: 625026, Tyumen, UL. MeLnika, 111. E-mail: [Chránené e-mail]

UDC 616-08-035 + 616-08-031,81

O možnostiach uplatňovania priameho inhibítora renínu aliskirenu na liečbu sociálne významných chorôb

A.F. KOLPAKOVA

FSBI "Návrh a technologický ústav počítačového inžinierstva" SB RAS, NOVOSIBIRSK

E-mail: [Chránené e-mail]

Vyhliadky na použitie priameho inhibítora renínu Aliskiren na liečbu sociálne významných chorôb

Design Technologický ústav digitálnych techník SB RAS, NOVOSIBIRSK

Preskúmanie analyzuje výsledky randomizovaných štúdií účinnosti a bezpečnosti priameho inhibítora renínu alisoryen v liečbe pacientov s arteriálnou hypertenziou v kombinácii s obezitou, diabetes mellitus, menopausóza a poškodenia obličiek; Chronické ochorenie obličiek, metabolický syndróm. Bolo zistené, že alisian má nielen hypotenznú, ale kardio a reoprotektívne akcie, ktoré môžu rozšíriť svedectvo na jeho použitie.

Kľúčové slová: priamy inhibítor renín, efektívnosť a bezpečnosť liečby, organoprotektívny účinok.

Táto recenzia analyzuje výsledky randomizovaných štúdií účinnosti a bezpečnosti priameho inhibítora renínu Aliskiren pri liečbe pacientov s arteriálnou hypertenziou spojenou s obezitou, diabetom, menopauzou, zlyhaním obličiek, chronickým ochorením obličiek a metabolickým syndrómom. Autori dospeli k záveru, že spolu s hypotenzným akciou, Aliskiren vykazuje kardioprotektívne a reoprotektívne účinky, ktoré môžu rozšíriť indikácie na použitie tohto lieku. Kľúčové slová: priamy inhibítor renínu, účinnosť a bezpečnosť liečby, organoprotektívny účinok.

Úvod

Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie každý rok je 63% všetkých úmrtí alebo približne 36 miliónov úmrtí, čo robí obrovské škody na sociálno-ekonomický rozvoj väčšiny krajín sveta. V ekonomicky rozvinutých krajinách sveta je popredné miesto v štruktúre chorobnosti a úmrtnosti obyvateľstva obsadené kardiovaskulárnymi ochoreniami (CVD), vrátane arteriálnej hypertenzie (AG). Asi 40% dospelej populácie Ruskej federácie má zvýšenú úroveň krvného tlaku (AD). Je známe, že HA je najdôležitejším rizikovým faktorom infarktu myokardu a mŕtvica mozgu, najmä určenie vysokej úmrtnosti v našej krajine. Napriek pokroku účinnosti CVD liečby rastie počet osôb s nekontrolovateľným alebo rezistentným AG. Tam je tiež problém s nízkym záväzkom pacienta k liečbe.

Štúdie posledných desaťročí sa ukázali ako úloha sympatických a adrenálnych a renínových a renín-angiotenzín-al-odnímateľných systémov (raas) v tvare a budovaní pokroku hypertenzie, srdcového zlyhania, chronických ochorení obličiek a systémovej aterosklerózy. Okrem toho Raas sa zúčastňuje na procese rastu a rozvoja tkanív, modulácie zápalových procesov a APOP-TORUS, ako aj v potenciácii syntézy a sekrécie množstva neurohumorálnych látok. Renínový enzým spôsobený transformáciou angiotenziníka v angiotenzíne I (AT1) je kruhovým krúžkom. AT1 v budúcnosti sa s pomocou angiotenzínového konvertujúceho enzýmu (ACE) prevedie na najaktívnejší angiotenzín II (AT11). Činnosť renínu závisí od aktivity RAAS ako celku, a preto závažnosť pozitívnych a negatívnych účinkov jeho zložiek na cieľovom tkanive (myokardu, vaskulárnej stene, obličkovej handričke) implementovalo interakciou s receptormi na AT1 a AT11 a tiež receptory na aldosterón. Ak sa následné štádiá aktivácie RAAS môžu vykonávať s účasťou rôznych enzýmov, tvorba AT1 z angiothene-zinogénu nie je možná bez účasti renínu. Zameranie sa na výsledky klinických štúdií je možné argumentovať, že činnosť renínovej plazmy je jedným z najspoľahlivejších markerov nepriaznivej prognózy CVD. Takže L. Sechi et al. (2008) Počas skúmania 247 pacientov sa hydraulika demonštruje, že rast plazmatickej aktivity renínu predisponuje aktiváciu väzby závislej od endotelu a plazmy hemostázy, a teda zvyšuje pravdepodobnosť trombózy, vrátane na úrovni mikrocirkulácia, prirodzene zhoršenie závažnosti cieľových telies. Medzi plazmatickou aktivitou renínu sa zistila priama korelácia, sérová koncentrácia fibrinogénu, plazmatickej hladiny D-diméru a inhibítorom aktivátora typu 1, ako aj príznakmi hypertenznej lézie srdca a obličiek. Okrem toho existuje mnoho okolností, za ktorých môže byť plazmatická aktivita renínu stabilná u pacienta:

AG, metabolický syndróm, diabetes typu 2, abdominálna obezita, chronické ochorenie obličiek. Tiež drogy, ktoré blokujú následné hladiny Raas

V posledných rokoch sa farmakologická kontrola nad aktivitou RAAS uskutočnila v smere obmedzenia produktov AT11 v dôsledku inhibície ACE, blokády AT11 receptorov a aldosterónu, ako aj obmedzení na sekréciu renínu, najmä použitím P-adrenoclars. Analýza mechanizmu pôsobenia moderných antihypertenzívnych liekov odporúčaných ako prvé riadkové prípravky ovplyvňujúce RAAS ukázali, že všetky z nich, s výnimkou R-blokátorov, viesť k zvýšeniu hladiny renínu, progéra a eso. Použitie diuretík je teda sprevádzané zvýšením hladiny prorochového, renínu, ACE, AT1, AT11 v plazme a AT11 v tkanivách. Použitie IAPF je spojené s výraznejším zvýšením obsahu prorokov, renínu, ACE a AT1. Bolo zistené, že použitie blokátorov receptora AT1 (haly) je sprevádzané stimuláciou všetkých mediátorov RAAS: zmysluplné zvýšenie príchyte, RENIN, ACE, AT1, AT11 v plazme a AT11 v tkanivách.

Početné štúdie ukázali, že primeraný pokles aktivity RAAS s pomocou IAPF, sconium alebo aldosterónu je čoraz viac odložená, než je skutočne dosiahnuté, pretože "skĺznutie" fenomén sa vyvíja. Na prekonanie špecifikovaných javov sa používajú kombinácie IAPF + BRA + P-adrenoclocolator, IAPF + Spironolaktón. Renín tak zostáva najatraktívnejším cieľom farmakológov, pretože je kľúčovým krúžkom RAAS.

Účel štúdie: analyzovať literárne údaje o účinnosti a bezpečnosti monoterapie a kombinovanej terapie priamym inhibítorom renínu (PIR) takýchto sociálne významných ochorení, ako sú kardiovaskulárne ochorenia, chronické ochorenie obličiek, metabolický syndróm, diabetes mellitus.

Účinnosť a bezpečnosť alisej monoterapie

Vzhľad PIR je možné zobraziť ako spôsob, ako dosiahnuť úplnejšiu kontrolu nad aktivitou RAAS a prekonanie fenoménu "pošmyknutia". Priamy inhibítor renín - alisian (Novartis, Švajčiarsko) pôsobí, viazanie na aktívnu časť molekuly renínu, zabraňuje väzbe renínu s angioteínovým klincom a tým blokuje tvorbu ATP, predchodcu ATP. Alisian sa konalo klinické štúdie, zapísané v mnohých krajinách sveta, a to aj v Rusku, odporúčané na liečbu arteriálnej hypertenzie vo forme monoterapie alebo kombinácie s inými hypotenznými prostriedkami.

V dôsledku analýzy kontrolovaných klinických štúdií (RCI) sa účinnosť a bezpečnosť ALICAR ukáže ako antihypertenzíva

parata pre monoterapiu. V 8-non-delimo placebom kontrolovanej štúdii sa uskutočnilo účinnosť a bezpečnosť a u 672 pacientov s AG I-II stupňami, bol odhalený pokles závislý od dávky v záhrade a DDA. Antihypertenzívna akcia PI pretrváva do dvoch týždňov po zrušení. Alisian bol dobre tolerovaný, frekvencia nežiaducich javov sa nelíši od placeba. Kombinovaná analýza klinických štúdií zahŕňala 8481 pacientov, ktorí dostávali monoterapiu sviatok alebo placebo ukázali, že jediný príjem PIR v dávke 150 alebo 300 mg na deň určený pokles záhrady o 12,5 a 15,2 mm RT. Umenie. V súlade s poklesom 5,9 mm Hg. Umenie. U pacientov užívajúcich placebo (p<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Štúdium antihypertenzívnej akcie PIR v porovnaní s IAPF u pacientov s mäkkými a strednými hypermi, nainštalovaný nasledovné: ich spoľahlivo znižuje záhradu a DDA, ako RAMIPRIL. Po 12 týždňoch liečby sa záhrada a otec vrátia na pôvodnú úroveň rýchlejšie po zrušení ramiprilu ako po zrušení ALICAR-ON. Porovnanie hypotentnej účinnosti alkoholu, irbesartanu a ramiprilu po zmenenej dávke ukázala, že v tomto prípade zníženie krvného tlaku bol významne viac v skupine PIR ako v skupine RA-MIPRIL.

Pri porovnaní terapeutického potenciálu PIR s takýmito inými antihypertenzívnymi liekmi sa ukázalo, že PIR v poradí dávkach 75, 150 a 300 mg / deň je rovnako účinný ako hydrochlorovitý tiazid (HCT) v dávkach 6.25, 12,5 a 25 mg / Sut. Zároveň u pacientov s mäkkou a miernou frekvenciou starnutia dosiahnutia cieľovej úrovne krvného tlaku pri použití sviatku v dávke 75 mg / deň, 51,9% bolo 51,9%, a so zvýšením dennej dávky 300 mg - 63,9%. Podľa L.A SICA et al. (2006), na dosiahnutie primeranej kontroly krvného tlaku, takmer 45% pacientov s mäkkými a miernymi hypermi, ktorí dostávali Alianisa v dennej dávke 150-300 mg, bola potreba dodatočného vymenovania diuretiky. Bolo zistené, že závažnosť účinku anti-hyper-detergentného účinku ALIANIZED v rozsahu dávkovania 75-300 mg / deň bola ekvivalentná 100 mg / deň losartanu.

Podľa výskumu A.h. Gradman et al. (2005), Alisian v dávke 150 mg / deň má podobnú účinnosť a porovnateľnú bezpečnosť s irbesartanom v rovnakej dávke. Za podmienok horniny po dobu 8 týždňov, so zapojením 1123 pacientov s mäkkými a miernymi hypermi, sa ukázalo, že monoterapia PIR v poradí dávkach 75, 150 a 300 mg / deň je rovnako účinná ako monoterapia valsartanu v dávkach 80, 160 a 320 mg / sut. M. Weir et al. (2006) Pri vykonávaní meta-analýzy ôsmich RCI, v ktorých sa zúčastnilo 8570 pacientov, zistilo, že s mäkkou a miernou monoterapiou AG s alkira-nom (75-600 mg / deň) vedie k poklesu závislosti od dávky v krvi Tlak, bez ohľadu na vek a rodovú príslušnosť pacientov. Všeobecne platí, že je potrebné dospieť k záveru

Deň efektívne znižuje kancelársku a dennú reklamu, ako aj ekvivalentné dávky iných antihypertenzív; Je možné, že je o niečo účinnejšie v porovnaní s rutinnými dávkami IAPF a SCONCE. Táto okolnosť je zrejme spôsobená dlhým časom, pre ktorú je koncentrácia PIR klesá o 50%, v dôsledku čoho sa dosiahne primeraná kontrola pekla v skorých ranných hodinách. Táto skutočnosť bude pravdepodobne mať vážny klinický význam pri prevencii negatívnych kardiiacich a cerebrovaskulárnych udalostí.

Vysoká bezpečnosť je založená u zdravých dobrovoľníkov počas testovania prvej fázy a u pacientov s AG. Frekvencia nežiaducich reakcií, ktoré spôsobili odmietnutie pacienta pokračovať v štúdii, bolo porovnateľné s takým v skupine s placebom. Najčastejšie medzi vedľajšími účinkami, únavou, bolesťou hlavy, hypotenzie, závratov a hnačkou. Treba poznamenať, že frekvencia výskytu vedľajších účinkov závisí od dávky liečiva. Je dôležité, aby PIR nemá vplyv na metabolizmus endogénneho halu-diikinínu a látky P, preto nevedie k prejavu kašľa a angioedémového edému tak často ako IAPF. Všeobecne platí, že tolerancia sviatku je porovnateľná s takýmito antagonistami angiotenzínového receptora a placebom. Alisianwood nie je len dobre tolerovaný pacientmi s poškodenou funkciou pečene, ale má tiež farmakokinetický profil, ktorý nezávisí od závažnosti hepatálnej insuficiencie. Druhá okolnosť nám umožňuje zvážiť mólo ako liek vo výbere u pacientov s AG s súbežným svetlom a mierne pečeňovým bunkovým zlyhaním. Okrem toho existujú údaje o bezpečnosti používania alicarínu u pacientov s zlyhaním obličiek (s kratšou rýchlosťou filtrácie viac ako 35 ml / min / 1,73 m2), diabetes mellitus, obezita, metabolický syndróm a srdcové zlyhanie, ako aj ľudí starších vekových skupín. Zároveň existuje potenciálne nebezpečenstvo zhoršenia funkcie obličiek na pozadí použitia sviatku v monoterapii alebo v kombinácii s halou u pacientov s klinicky významnou stenózou renálnych artérií, počas parenterálnej anestézie, ako aj U osôb Dlhodobé prijímajúce vysoké dávky inhibítorov CEC-LoOCigenase-2.

Kombinovaná terapia, vrátane Alianisa. Vo väčšine prípadov, chorých hypers potrebujú kombinovanú terapiu s dvoma alebo tromi hypotenzívnymi liekmi na dosiahnutie cieleného krvného tlaku. Klinické štúdie boli preukázané, že antihypertenzívna sila sa zvyšuje s kombináciou s inými hypotenznými liekmi. Takže bolo zistené, že kombinované použitie alicarínu a valsartanu má synergický účinok na stupeň redukcie krvného tlaku a prevyšuje účinnosť každej z týchto zložiek vo forme monoterapie. Vplyv aliskiren, valsartanu a kombinácie týchto liekov na krvný tlak bol študovaný vo veľkej štúdii v 312 klinických centrách (USA,

, Nemecko) s účasťou 1797 pacientov AG. Dokončením 8. týždňa liečby sa poznamenalo, že v pôsobení kombinácie alisian a valsartanu sa krvný tlak znižuje spoľahlivo vo väčšej miere ako pri použití len alisejskej Ren alebo valsartanu. V roku 2009 boli publikované výsledky multicentrickej kontrolovanej klinickej štúdie, v ktorých 1124 pacientov s hypertenziou v porovnaní s účinnosťou PIR a HCHT (počiatočná antihypertenzívna liečba); V prípade potreby sa amlodipín spojil tieto lieky. K ukončeniu obdobia monoterapie (12. týždeň) sa ukázalo, že mólo vedie k výraznejšiemu poklesu krvného tlaku ako HCT (-17.4 / -12.2 oproti 4,7 / - 10,3 mm Hg., P<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. White et al. (2010) Analyzovala bezpečnosť a prenosnosť PIR v kombinácii s Sconium a TIA-zadným diuretikám v liečbe AG podľa dát 13 RKK, z toho 9 krátkodobých (8 týždňov) a 4 dlhodobých (2652 týždňov) ) Za obdobie do 31. augusta 2009 v týchto štúdiách zahŕňali 12942 pacientov s AG 1 a 2. stupňami. V dôsledku krátkodobých štúdií sa zistilo, že kombinácia korún (Walnutan alebo losartan) alebo tiazidového diuretika bola prenášaná na pacientov rovnakým spôsobom ako monoterapia s týmito liekmi. Tieto údaje boli potvrdené v dlhodobých štúdiách. V rovnakej dobe, v krátkodobých štúdiách u pacientov liečených kombináciou alisian-+ + valsartanu alebo alisánu + lozartanu, nechcené reakcie boli detegované v 32,2-39,6% a v monoterapii - v 30,0-39,6% pacientov. V dlhodobých štúdiách sa zaznamenali nežiaduce reakcie u 55,5% pacientov, ktorí dostávali kombináciu alisian + Lozar-Tang, v 45% - alisian + diuretik, a sa výrazne nelíšila od tých, ktoré s losartnou monoterapiou (53,%) a Diuretic (48,9%). Inými slovami, bezpečnosť a znášanlivosť kombinovanej terapie s aliskirenom s prelomom valsartanu alebo losartanu boli podobné monoterapii s týmito liekmi.

Y. LIU a kol. (2014) V dôsledku analýzy 19 RCI, ktorá obsahuje 13 614 pacientov s kombinovanou terapiou alisian + amlodipínu a alisej + sprievodca-rochloptizidu, dospel k záveru, že kombinovaná liečba viedla k spoľahlivému (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

Organoprotektívna akcia je ALIANIC. V experimente

animal ripens dokázal schopnosť zosúladiť indukovať vazodilatáciu renálnych artérií a zvýšiť minútu diurézy, viesť k návratu albumínovej, znížte tvorbu superoxidových radikálov, aby mal anti-politický a antosúpežný sklon, a tiež prispievať na zníženie hypertrofie ľavej komory. Zároveň boli reno- a automobilové dioprotektívne vlastnosti aliskirenu porovnateľné s tými valsartanu.

Kardioprotektívne a nefroprotektívne akcie ulice v liečbe pacientov s hypertenziou a chronickým ochorením obličiek v mnohých klinických štúdiách. S.c. Tang. et al. (2012) zistil, že u pacientov s odolným nefropatiou pridaním PI na Lozartan výrazne znížil proteinúriu. Autori spájajú nefroprotektívny účinok PIR so znížením hladín interleukínu-6 hladín cirkulácie a transformačného rastového faktora beta (TGF-B).

Vyhýbanie sa - aliskiren pri hodnotení proteinúrie v diabetes (časť programu Aspire vyššieho), ktorý sa tiež zúčastnil na ruských klinických centrách, sa plánovalo vyhodnotiť možnosti výskytu pri ochrane cieľových orgánov v rôznych situáciách charakterizovaných veľmi vysoké riziko potenciálne smrteľných komplikácií. U 599 pacientov s diabetickou nefropatiou s AG študoval účinok kombinácie maximálnych dávok losartanu a alklyzínu na vylučovaní albumínu moču, odhaduje sa vo vzťahu k albumín / kreatinínu moču. Pridanie do losar-tany (100 mg / deň) ALICAEN (300 mg / deň) bol sprevádzaný významným poklesom pomeru albumín / kreatinínového moču o 20%, vrátane 24,7% pacientov so znížením tohto vzťahu o 50% alebo viac. Zároveň s kombináciou losartanu s placebom, zníženie pomeru albumínu / kreatinínu o 50% a viac sa dosiahlo len v 12,5%. Renoprotektívna akcia ALICAREN nezávisla od pekla. V štúdii M. Ohsawa et al. (2013) Ukázalo sa, že pridanie alisilárneho na liečbu vedy pacientov s chronickými ochoreniami obličiek s AG vedie k spoľahlivejšiemu zníženiu krvného tlaku a zlepšenie funkcie srdca a obličiek v porovnaní s pridaním benazeprilu.

Podľa výsledkov štúdie ALOFT (Aliskiren pozorovanie liečby zlyhania srdca), pridanie Alice Cyrene na štandardnú schému liečby pre chronické srdcové zlyhanie (CHN) s príznakmi nepriaznivej predpovede (stabilný nárast plazmy sodík-uretical Peptid) a AG umožnili dosiahnuť zlepšený klinický stav, zníženie pomeru rozsahu mitrálnej regurgitácie do oblasti mitrálneho otvoru a priechodnej prietoku krvi. Vďaka Aliskirenu sa koncentrácia desiccure-adaptívnych neurohumorálnych aktivačných značiek znížila (hladiny v plazme mozgového sodíka systémového peptidu (MNUP) a jeho predchodcu, koncentráciu aldosterónu v moči, aktivitu renínu v plazme). Zároveň sa znížila hladina MNUP proti pozadia terapie pridaním 150 mg alisianu 5-krát viac ako so štandardnou terapiou.

V randomizovanej štúdii Allay (

ALISKIREN HOSPODÁRSTVO HYMERTROFYU) sa zúčastnilo 465 pacientov hypertitúcie, ktoré dostali alisian-REN v dávke 300 mg, losartan - 100 mg na deň alebo ich kombináciu. Na pozadí prijímania PI sa aktivita renínu a koncentrácia aldosterónového plazmy znížili, ale tieto ukazovatele sa zvýšili pri liečbe losartanu. Alis-Kires tiež spôsobili zníženie hmoty moľského hmoty ľavej komory, čo odráža regresiu hypertrofie u pacientov s hypertenziou a prebytočnou telesnou hmotnosťou. Kombinácia alicarínu a losartanu viedla k ďalšiemu zníženiu hyperrofiu ľavej komory.

Klinické štúdie I.M. Fusttei et al. (2013) Ukázalo sa, že antihypertenzívna terapia je strachom u pacientov s hypertenziou nefropatiou a metabolickým syndrómom počas 3 mesiacov. Výrazne znížili hladiny cholesterolu, triglyceridov, indikátorov indikátorov insulova a zlepšenej funkcie obličiek (redukcia mikroalbuminúrií a zvyšuje glomerulárnu filtráciu) a funkčný stav endotelu ciev.

Výsledky vyplnených štúdií vyššieho programu AsPIRE (Vyhnite sa, ALOFT, ALLAY, NEELEST) a rad ďalších krátkodobých RCC ukázali vysokú klinickú účinnosť a organoprotektívny účinok alice-cyrénu v monoterapii a kombinovanej liečbe. V štúdiách Aspire a Avantgarde však boli protichodné výsledky. Aspire Štúdia ukázala, že pridanie alisilárneho k optimálnemu zaobchádzaniu s pacientmi s infarktom myokardu nebráni rozvoju prestavby ľavej komory, ale vedie k výraznejším nežiaducim reakciám vo forme renálnej dysfunkcie, hypotenzie a hypercalémie.

Špecifické nádeje boli záväzné pre dvojitú blokádu RAAS s použitím kombinácie alisej a štandardnej terapie (IAPF alebo SRA) u pacientov s 2-typovým diabetom s vysokým rizikom kardiovaskulárnych a obličiek komplikácií. V štúdii nadmorskej výšky - ALISKIEN TRIAL I TYPOVÉHO POTREBUJÚCEHO POTREBUJÚCEHO POTRUČNOSTI KARTIO-RENNOVÝCH DISEASE CONTROLY (Časť programu Aspire Vyšší program) sa zúčastnili 8561 pacientov. Primárnym účelom tejto štúdie pozostával v hodnotení účinnosti pridávania alis-kyanov na štandardnú terapiu na účinok na kombinovaný koncový bod (kardiovaskulárna smrť a komplikácie: úspešná resuscitácia, nekaménsky infarkt myokardu, nemafový zdvih, neplánovaný Hospitalizácia v dôsledku HSN; Vývoj terminálneho chronického zlyhania obličiek, zdvojnásobil kreatinínu, smrť z príčiny spojených s poškodením obličiek). Táto štúdia bola predčasná ukončená z dôvodu nedostatočnej účinnosti pridania alisarínu na štandardnú terapiu a nechcené reakcie vo forme nekalovej mŕtvice, poruchy funkcie obličiek, hypercalémie a hypotenzie. Na základe získaných skutočností sa neodporúča kombinovaná liečba aliskiren a IAPF alebo maľovaním pacientov s krvným tlakom a diabetom alebo zlyhaním obličiek. Výbor pre medicínske výrobky Európskej lekárskej agentúry a Úradu na kontrolu a ochrany kovov Spojených štátov oznámil, že hypotenzné fondy, \\ t

Neporušuje výsledky správy nadmorskej výšky G. Mihai et al. (2013), ktorí založili progresiu aterosklerózy aorty v porovnaní s placebom v dávke 300 mg za deň počas 36 týždňov pri analýze výsledkov trojrozmernej magnetickej rezonancie u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením. V súvislosti s touto skutočnosťou bola štúdia ukončená skoro.

Ďalšie sklamanie prinieslo správu o výsledkoch štúdie Astronaut. Predpokladalo sa, že pridanie alianised tradičnej terapii srdcového zlyhania srdcového zlyhania IAPF, aldoster-antagonistov a blokátorov receptora angiotenzínu vyvoláva ďalší vplyv na úmrtnosť a riziko re-hospitalizácie. Získané výsledky však preukázali spoľahlivý nedostatok rozdielu medzi kontrolnou skupinou a skupinou pacientov liečených kombináciou liekov s pridaním aliskirenu, podľa primárnych koncových bodov - počet REGOS-spojovacích materiálov a úmrtí z CVD. Zároveň sa v porovnaní s placebom zvýšilo riziko vedľajších účinkov vo forme hypercalémie, hypo-tenatých a renálneho zlyhania.

V literatúre teda existujú protichodné údaje o výsledkoch liečby alicorar v kombinácii s IAPF alebo SCONCE. Možno, že tieto rozpory sú spojené so skutočnosťou, že v štúdii sa liečba nadmorskej výšky uskutočňovala vysokou dávkou (330 mg / deň) Alianskeho v kombinácii s vysokými dávkami IAPF alebo SCONCE. Nedávne štúdie W.P. Wu et al. (2012) Zistilo sa, že pridanie 150 mg alisillane na terapiu IAP alebo podprsenku 103 čínskych pacientov s chronickým ochorením obličiek po dobu 6 mesiacov. Prispel k kontrole krvného tlaku a zníženie proteinúrie ako v skupine so sprievodným diabetom 2. typu a bez neho. Zároveň neboli označené žiadne významné zmeny v rýchlosti glomerulárnej filtrácie a koncentrácie draslíka a Alianispen nielenže znižuje aktivitu renínu v plazme, ale má tiež vplyv na expresiu prorokových receptorov, ktoré hrajú dôležitú úlohu metabolizmu.

V Kanade 903346 pacientov vo veku 66 rokov a starší, ktorí boli hospitalizovaní s rôznymi chorobami (hyperkalémia, akútna ischémia obličky, mozgová mŕtvica), boli ošetrené Alianisom v kombinácii s IAPF alebo Sconium po dobu 28 mesiacov. V dôsledku multifaktorickej analýzy sa zistilo, že liečba alisian-Ren nebola spojená s výrazným zvýšením rizika hospitalizácie o hyperkalémii, mŕtvici alebo akútnemu zlyhaniu obličiek. Liečba PIR v kombinácii IAPF alebo maľovanie pacientov s chronickým ochorením obličiek, diabetes, HSN po dobu 28 mesiacov. Tiež nie je sprevádzané posilnením vedľajších účinkov. Výskumný pracovník Rt.M. Prišiel k podobným záverom. Touyz (2013) z Kanady.

Záver

Na základe analýzy vyššie uvedeného

výsledky výskumu možno dospieť k záveru, že priamy inhibítor renínového alicorar má vysoký anti-hyprostredový potenciál, priaznivý terapeutický profil, vysoká bezpečnosť, dobrá znášateľnosť, má výrazný organoprotektívny účinok. Multicentrické randomizované štúdie boli preukázané účinnosťou a bezpečnosťou kombinovanej terapie alisian + amlodipín, alisian-Ren + amlodipín + hydrochlórnoszid s vysokými génmi. V dôsledku toho je Alianis preukázaná väčšina pacientov trpiacich hypertenziou, ako ďalšia trieda antihypertenzívnych liekov pre kombinovanú terapiu, a to sa odráža v ruských odporúčaniach pre diagnostiku a liečbu arteriálnej hypertenzie (2010). Táto skupina môže tiež zahŕňať pacientov so zavedenou nadbytočnou aktiváciou RAA, ktorý má AG rôznych génov, metabolický syndróm, obezita, chronické zlyhanie obličiek, chronického ochorenia obličiek, ako aj hypertenzia u žien v menopauze a postmenopauzále.

Avšak niekoľko nevyriešených problémov zostáva, najmä kombinovaná terapia alisian a IAPF alebo SCR, ktorá vyžaduje dodatočný výskum.

Literatúra

1. Vasyuk Yu.A., Sadulaeva I.A., Yuschuk. et al. Inhibítory renínu - nový smer pri liečbe arteriálnej hypertenzie / ter. Archív. - 2010. - № 9. - P. 53-59.

2. Kto je správa o globálnej situácii na problémoch. Analýza globálneho bremena nekontrazovateľných chorôb, ich rizikových faktorov a determinantov. - Ženeva: Kto, 2011. - 176 p.

3. Diagnóza a liečba arteriálnej hypertenzie. Ruské odporúčania (štvrtá revízia) // systémová hypertenzia. - 2010. - № 3. - P. 5-26.

4. Mukhin N.A., Fomin V.V. Renín je cieľom priamej farmakologickej blokády s arteriálnou hypertenziou / ter. Archív. - 2009. - № 8. - P. 5-9.

5. FUSTEI I.M., S.L. Sannevakhina, A.I. Palamarchuk et al. Účinok antihypertenznej terapie na funkčnom stave obličiek, indikátorov stavu metabolických a zápalových aktivít u pacientov s hypertenziou nefro-patio // bulletin na urgentnej a obnovovacej medicíny. - 2013. - T. 14, č. 1. - P. 63-67.

6. Chazov I.E., Fomin V.V., Pedseva E.M. Priamym inhibítorom Renín Aliskiren je nové príležitosti na ochranu obličiek v arteriálnej hypertenzii // klinickej nefrológii. -2009. - č. 1 - s. 44-49.

7. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. a kol. Porovnávacia účinnosť a bezpečnosť aliskirenu, perorálneho priameho inhibítora renínu a ramiprilu v hypertenzii: 6-mesačný, randomizovaný, dvojito zaslepený alebo hypertenzia. - 2008. - Vol. 26. - P. 589-599.

8. Azizii M., Webb R., Nussberger J. a kol. Inhibícia renínu s Aliskiren: Kam ideme? // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - P. 243-256.

9. Hnedý M., Mcinnes G., Papst C. et al. Aliskiren a blokátor kalciového kanála Amlodipínová kombinácia ako počiatočná stratégia ošetrenia pre kontrolu hypertenzie (urýchliť): randomizovaná, paralelná skupina skúška // lancet. - 2011. - Zv. 377. - P. 312-320.

10. CHOI D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. et al. Aliskiren zlepšuje zápal obličiek a fibrózu vyvolanú jednostranným ureterálom

obštrukcia v myšiach // J. Urol. - 2011. - Zv. 186. - P. 694-701.

11. 2013 Esh / ESC usmernení pre riadenie arteriálnej hypertenzie. Pracovná skupina pre európsku spoločnosť hypertenzie (ESH) a európskej spoločnosti kardiológie (ESC) // J. Hypertens.

2013. - VOL. 31. - P. 1281-1357.

12. Danser A.h.j., Deinum J. RENIN, prorein a predpokladaný prorein receptor // hypertenzia. - 2005. - VOL. 46. \u200b\u200b- P. 10691076.

13. Daugherty K.K. Aliskiren // AM. J. Health Syst. Pharm. - 2008. -Vol. 65, Nie. 14. - P. 1323-1332.

14.Fisher NED., Jan Danser A.h., Nussberger J. a kol. Renálne a hormonálne reakcie na priamu inhibíciu renínu s Aliskirenom v Cirkulácii zdravého ľudského //. - 2008. - Vol. 117. - Nie. 25. -P. 3199-3205.

15. Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. et al. Účinok aliskirenu na poisharning úmrtnosti a readmisie srdcového zlyhania u pacientov hospitalizovaných pre zlyhanie srdca: Astronaut randomized Trial // Jama. - 2013. - Vol. 309. - P. 1125-1135.

16. FUKUTOMI M., HOSHIDE S., MIZUNO H. a kol. Diferenciálne účinky kombinácie aliskiren / amlodipínu a s vysokou dávkou amlodipínu monoterapie na endoteliálnu funkciu u starších hypertenzných pacientov // AM. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, Nie. 1. - P. 1420.

17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. et al. Žiadne zvýšenie nežiaducich účinkov počas aliskiren použitia medzi pacientmi Ontario, ktorí dostávajú inhibítory enzýmov konvertujúce angiotenzín alebo blokáty angiotenzín-receptorové. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 29. - Nie. 5. -P. 586-591.

18. Gradman A.h., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, román, orálne účinný inhibítor renínu, poskytuje antihypertenzívnu účinnosť a placebo podobnú tolerovateľnosť a placebo podobnú tolerovateľnosť podobnú blokovaniu AT1-receptora u hypertenzných pacientov // cirkulácie. - 2005. -Vol. 111. - P. 1012-1018.

19. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. Priama inhibícia renínu s Aliskirenom u obéznych pacientov s arteriálnou hypertenziou // hypertenzia. - 2007. - Vol. 49, Nie. 5. - P. 1047-1055.

20. IMANISHI T., TSUJIOKA H., IKEJIMA H. a kol. Inhibítor renínu Aliskiren Impress zhoršuje zhoršenú biologickú dostupnosť oxidu dusnatého a chráni pred aterosklerotickými zmenami / hypertenzia. - 2008. -Vol. 52. - P. 563-557.

21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Ranný nárast krvného tlaku ako prediktor tichého a klinického cerebrovaskulárneho ochorenia u starších hypertenzíva. Prospektívna štúdia / cirkulácia. - 2003. - Vol. 107. - P. 1401-1406.

22. Kim S., IWAO H. Molekulárne a bunkové mechanizmy kardiovaskulárnych a renálnych ochorení sprostredkovaných angiotenzínu II. Rev. - 2000. - Vol. 52, č. 5. - R. 11-34.

23. LIU Y., YAN R., SONG A. ALISKIEN / AMLODIPINE V. Aliskiren / HyproklorothiaZid v hypertenzii: nepriama meta-analýza pokusov porovnávajúcich dve kombinácie vs Monoterapia // AM. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, Nie. 2. - P. 268-278.

24. MENDE C.W. Aplikácia priameho inhibície renínu na chronické obličky dissese // kardiovasc. Lieky. - 2010. - Vol. 14. -P. 130-149.

25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. a kol. Aliskiren účinok na progresiu plakov v zavedenom ateroskleróze s vysokým rozlíšením 3D MRI: dvojito zaslepená placebom kontrolovaná skúška [elektronický zdroj] // J. Am. Srdce doc. - 2013. - Vol. 2, Nie. 3.

DOI: 10.1161 / JAHA.112.004879.

26. McMurray J., Pitt B., Latini R. a kol. Účinky perorálneho priameho inhibítora renínu aliskirenu u pacientov s symptomatickým zlyhaním srdca // Circ. Srdce zlyhá. - 2008. - Vol. 1. - P. 17-24.

27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. et al. Zhoršil sa poramenný remodeling po infarkte v chronickom ochorení obličiek je spôsobené nadmerným uvoľňovaním renínu // laboratórium. Investovať. - 2012. - Vol. 92, č. 12. - P. 17661776.

28. OH B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, orálna renička

inhibítor, poskytuje účinnosť závislú od dávky a utrpel 24 hodín regulácie krvného tlaku u pacientov s hypertenziou // AM. Zb. Kardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 1157-1163.

29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. a kol. Prídavok aliskirenu na blokátor receptora angiotenzínu Improoves Ambultózy profilu krvného tlaku a kardiorenálnu funkciu lepšie ako pridanie benazeprilu v chronickej ochorení obličiek // int. Mol. Sci. - 2013.

Vol. 14. - P. 15361-15375.

30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et al. Účinnosť a bezpečnosť kombinovaného použitia Aliskiren a Valsartanu u pacientov s hypertenziou: randomizovaná, dvojito zaslepená skúška // lancet. - 2007.

Vol. 370. - P. 221-229.

31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. et al. Cardiorenálne koncové body v téme Aliskiren pre diabetes typu 2 // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367. - P. 2204-2213.

32. Bazén J.L., SCHMIEDER R.E., Azizi M. a kol. Aliskiren, orálne účinný inhibítor renínu, poskytuje antihypertenzívnu účinnosť a v kombinácii s Valsartanom // AM. J. Hypertens. - 2007.

Vol. 20. - P. 11-20.

33. PILZ B., ShagDarsuren E., Wellner M. a kol. Aliskiren, inhibítor ľudského renínu, zlepšuje poškodenie srdca a obličiek v dvojito transgénnych potkanoch // hypertenzia. - 2005. - VOL. 46. \u200b\u200b- P. 569576.

34. Shah S., Coakley C., Hough A. a kol. PLASMA REENIN AKTIVITY AKTIVITY NA POTREBUJÚCEJ TRIPLY ANTIRENINOVÉHO DRUHOVÉHO LEKUMENTU U pacientovi s ťažkou hypertenziou // ann. Farmacother. - 2013.

Vol. 47, Nie. 11. - P. 1562-1568.

35. Schméder R.E., Philipp T., Guedaga J. a kol. Dlhodobá antihypertenzívna účinnosť a bezpečnosť perorálneho priameho inhibítora renínu Aliskiren. 12-mesačná randomizovaná, dvojito slepá komparátorová skúška s chlorothiazidom // cirkulácia. -2009. - Vol. 119. - P. 417-425.

36. Sechi L.A., Novello M., Colustsi G. a kol. Vzťah plazmového renínu s protrombotickým stavom pri hypertenzii: Reelvans pre poškodenie orgánov // AM. J. Hypertens. - 2008. - Vol. 21, č. 12.

37. Sen S., Saberle S., Ozyigit T. a kol. Aliskiren: Preskúmanie údajov o účinnosti a bezpečnosti so zameraním na minulé a nedávne klinické štúdie / Ther. Adv. Chronické dis. - 2013. - Vol. 4, č. 5. - P. 232-241.

38. SICA D., GRADMAN A., LEDERBALLE O. a kol. Aliskiren, nová inhibítor renínu, je dobre tolerovaná a trvala účinky na znižovanie BP samotné alebo v kombinácii s HCTZ počas hypertenzie (52-týždňov) liečby hypertenzie // EUR. Srdce J. - 2006. - 27, Abstraktné. - str. 121.

39. Sciona B.M., Morrow D.A., Bode C. a kol. ALISKIRENU V HYPERTROFÍZY HYPERTROFY ĽAVÉHO ROKUMENTU. Účinok priameho inhibítora renínu aliskirenu, blokátora angiotenzínového receptora losartanu alebo oboch na ľavej komorovej hmote u pacientov s hypertenziou a hypertrofíou ľavej komory. -2009. - Vol. 119. - P. 530-537.

40. Solomon S., Sung H., Shah A. a kol. Účinok priameho inhibítora renínu Aliskiren na rekonštrukcii ľavej komory po infarkte myokardu so systolickou dysfunkciou // EUR. Srdce J.

2011. - Zv. 32. - P. 1227-1234.

41. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. Redukcia krvného tlaku a kardiovaskulárna prevencia: aktualizácia vrátane skúšok sekundárneho prevencie 2003-2004 // Hypertens. Res. - 2005. -Vol. 28. - P. 385-407.

42. Stanton A. Terapeutický potenciál inhibície renínu pri riadení kardiovaskulárnych porúch / / am. J. Cardiovasc. Liekov. - 2003. - Vol. 3. - P. 389-394.

43. Stephan D., Grima M., Welsch M. a kol. Prerušenie predĺženej liečby ramiprilu u pacientov s hypertenziou: účinky na reninangiotensin systém // fundam. Klin. Pharmacol. - 1996.

Vol. 10, č. 5. - P. 474-483.

44. Suzuki H., Okada K., ABE M. a kol. Aliskiren znižuje domáce krvný tlak a albuminúria u pacientov s hypertenznou nefrosklerózou // Clin. Exp. Nefrol. - 2013. - Vol. 17, NO 3. -

45. Spence J.D. Fyziologické prispôsobenie liečby v rezistentnej hypertenzii // Aktuálne kardiologické recenzie. - 2010. - Vol. 6. -P. 119-123.

46. \u200b\u200bTang S.C., LIN M., TAM S. a kol. Aliskiren v kombinácii s losartanom v imunoglobulíne Nefropatia: otvorená pilotná štúdia / nefrol. Vytočiť. Transplantáciu. - 2012. - Vol. 27, Nie. 2. - P. 613618.

47. Touyz R.M. Kombinovaná antihypertenzívna liečba s aliskirenom a blokátormi rein-angiotenzínového systému, ale s poznámkou opatrnosti //. J. Cardiol. - 2013.

Vol. 29, Nie. 5. - P. 521-523.

48. Turnbull F. účinok rôznych režimov znižovania krvného tlaku na hlavných kardiovaskulárnych udalostiach: výsledky prospektívne navrhnutých prehľadov randomizovaných skúšok // lancet. - 2003. -Vol. 362. - P. 1527-1535.

49. Uresin Y., Taylor A., \u200b\u200bKilo C. a kol. Účinnosť a bezpečnosť priameho inhibítora renínu Aliskiren a Ramipril sám alebo v kombinácii u pacientov s diabetom a hypertenziou // J. Renín angiotenzín aldosterone syst. - 2007. - Vol. 8. - P. 190-198.

50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Inhibícia renínu s aliskirenom poskytuje aditívnu antihypertenzívnu účinnosť, keď sa používa v kombinácii s hydrochlorotiazidom // J. Hypertens. -2007. - Vol. 25. - P. 217-226.

51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Farmakokinotika, bezpečnosť a znášanlivosť inhibítora perorálneho renínu Aliskiren u pacientov s poškodením funkcie pečene // Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 47, Nie. 2. - P. 192-200.

52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Nedostatok farmakokinoetických interakcií aliskirenu, nového priameho inhibítora renínu na liečenie hypertenzie, s antihypertenzívam amlodipín, valsartan, hydrochlór-thiazid (HCTZ) a ramipril u zdravých dobrovoľníkov // int. J. Clin. Praktické.

2006. - Vol. 60. - P. 1343-1356.

53. Watanabe T., BARKER T.A., BERK B.C. Angiotenzín II a endotelium: rôznorodé signály a účinky // hypertenzia. - 2005.

Vol. 45. - P. 163-169.

54. WEIR M.R. Príležitosti kardiovaskulárneho znižovania rizika s blokátkami receptora angiotenzínu II // aktuálne hlásenia hypertenzie. - 2002. - Vol. 4. - P. 333-335.

55. Weir M., Bush C., Zhang J. a kol. Antihypertenzívna účinnosť a bezpečnosť perorálneho inhibítora renínu Aliskiren u pacientov s hypertenziou: Zlúčená analýza // EUR. Srdce J. - 2006. -Vol. 27, abstraktný doplnok. - P. 299.

56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. et al. Porovnávací účinok priameho inhibície renín a blokády AT1R na poranenie bariéra glomerulárnej filtrácie v transgénnej REN2 RAT // AM. J. Physiol. Renálny fyziol. - 2010. - Vol. 298. - P. 655-661.

57. Biela W.B., BRESALIER R., KAPLAN A.P. et al. Bezpečnosť a znášanlivosť priameho inhibítora renínu Aliskiren v kombinácii s blokátormi angiotenzínového receptora a tiazidovým diuretikám: spojená analýza klinických skúseností 12 942 pacientov // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2010. - Vol. 12, č. 10. - P. 765775.

58. WOO K.T., CHOONG H.L., WONG K.S. et al. Retrospektívna štúdia aliskiren a losartanu v ne-diabetickej chronickej ochorenia obličiek // World Journal of Nefrology. - 2013. - Vol. 2, Nie. 4. - P. 129135.

59. WU M.T., TUNG S.C., HSU K.T. et al. Aliskiren Add-On Efektívne znižuje proteinúria v chronickom ochorení obličiek: Potenciálna skúška s otvorenou značkou [elektronický zdroj] // Journal of Rein-Angiotensin-Aldosteron System. - 2012. -Doi: 10.1177 / 1470320312467560; PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. a kol. Účinnosť priameho inhibítora renínu, aliskiren, u pacientov s rezistentnou hypertenziou // int. Srdce J. - 2013. - VOL. 54, č. 2. - P. 88-92.

Prijaté 03/12/2014

KOLPAKOVA ALLA FEDOROVNA, DR. med. Vedy, profesor, vedúci výskumník laboratória

informatika FGBU "Návrh a technologický ústav počítačového inžinierstva" SB RAS. Adresa: 630090, Novosibirsk, ul. Acad. RZHANOVA, 6. E-MAIL: [Chránené e-mail]

UDC 616.24-008.331.1-085

Antagonisty receptora endotelínu pri liečbe pľúcnej arteriálnej hypertenzie (preskúmanie literatúry)

S.N. Ivanov1, t.g. VOLKOV1, R.V. VOLKOV2, YU.A. Khrustaleva1, v.g. EFIMENKO1

1FGBU "Novosibirsk Výskumný ústav cirkulačnej patológie. AKAD. E.N. Meshalkina" Ministerstvo zdravotníctva Ruska Od 29. \\ T [Chránené e-mail]

Antagonista receptora endotelínu pri liečbe pľúcnej arteriálnej hypertenzie (preskúmanie literatúry)

S.N. Ivanov1, t.g. Volkova1, R.V. VOLKOV2, YU.A. Khrustaleva1, v.g. EFIMENKO1

federálna štátna inštitúcia "Novosibirsk Výskumný ústav cirkulačnej patológie N.A. ASAS1. E.N. Meshalkinin" Ministerstva zdravotnej starostlivosti Ruskej federácie Novosibirsk Štátna krajská nemocnica

Analytický výrobok poskytuje prehľad literatúry o použití antagonistov receptora endotelín v liečbe pľúcnej arteriálnej hypertenzie (oneskorenie). Hlavné drogy sú diskutované, ktoré sú široko používané v praxi, je bozentanom (cestovateľom) a ambrisie. V súčasnosti sú obe drogy tejto skupiny zaregistrované v Rusku. Článok predstavuje hlavné klinické štúdie o používaní antagonistov endotelínového receptora.

Kľúčové slová: Pľúcna arteriálna hypertenzia, Bosentan (Traveler), Ambrisent.

Tento analytický výrobok poskytuje revíziu literatúry na použitie antagonistov endotelínového receptora pri liečbe pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Autori diskutujú o používaní dvoch hlavných liekov široko používaných v klinickej praxi: Bosentan (Tracleer) a Ambrisentán. Obe tieto lieky boli registrované v Ruskej federácii. Článok predstavuje zistenia hlavných klinických štúdií antagonistov endotelínových receptorov. Kľúčové slová: pľúcna arteriálna hypertenzia, Bosentan (Tracleer), Ambrisentan.

Pľúcna arteriálna hypertenzia (oneskorenie) je ochorenie charakterizované obštrukciou ciev a rôznym stupňom vazokonstrikcií vedúcich k zvýšeniu rezistencie pľúcnych ciev a pravého srdcového zlyhania (PJN). Bez liečby MAS nakoniec vedie k rozvoju PJs a smrti. Medián prežitia neliečených pacientov je 2,8 roka. Epidemiologické údaje sa líšia, ale prevalencia choroby v Európe sa odhaduje na úrovni 15 prípadov na milión ľudí.

Patofyziologické mechanizmy, ktoré sú základom rozvoja oneskorenia, zahŕňajú dysfunkciu pľúcnych ciev, čo vedie k nerovnováhe vazoaktívnych látok a faktorov proliferácie, čo vedie k rozvoju remodelácie plavidiel a pľúcnych vasokonštátnou Ricasa. Endotelin (ET) sa považuje za dôležitý mediátor rozvoja MAS. Bolo zistené, že keď MAS zvyšuje úroveň ET-1, ktorá prispieva k progresii choroby. Významnú koreláciu

medzi sérovým hladinou endotenie 1 a závažnosti ochorenia určeného hladinou pľúcnej vaskulárnej rezistencie (LSS), priemerným tlakom v pľúcnej artérii (SDL) a tlaku vpravo od ápnu. Predtým, podrobne sa uverejnili podrobné, založené na dôkazoch založených na zaobchádzaní s MAS.

Existujú dva farmakologické prístupy k liečbe choroby: použitie liekov skupiny podpornej alebo symptomatickej terapie (zamerané na zníženie vazokonstrikcie, šortky a tromboembolických komplikácií) a použitie liekov, ktoré ovplyvňujú patofyziologické mechanizmy pre vývoj ochorenia. Antagonisty receptora ET-1 sú lieky schopné obmedziť vazokonstriktor a proliferatívny účinok endotelínu, a tým zlepšiť klinický priebeh ochorenia.

Cestovanie (Bozenthane) je prvý a prítomný