Ime lijekova za inhibitore renina. Zašto su propisani inhibitori renina?

Povratak na broj

Direktni inhibitori renina - nova klasa antihipertenzivnih lijekova: potencijal i izgledi

Prema klasičnim konceptima, sistem renin-angiotenzin (RAS) igra ključnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska i ravnoteže vode i elektrolita. Studije poslednjih decenija pokazale su veliku važnost povećanja aktivnosti RAS-a u stvaranju i napredovanju arterijske hipertenzije (AH), zatajenja srca (HF), hronične bolesti bolest bubrega (CKD), sistemska ateroskleroza. Pored toga, RAS je direktno uključen u procese rasta i diferencijacije tkiva, modulaciju upale i apoptoze, kao i pojačavanje sinteze i sekrecije brojnih neurohumoralnih supstanci. Angiotenzin II je glavni provodnik koji pruža gotovo sve poznate efekte ASD. Potonji ostvaruje svoje tonične utjecaje stimulirajući određene receptore. Utvrđeno je da aktivacija AT 1 - i AT 2 receptora dovodi do suprotnih rezultata. AT 1 -receptori izazivaju vazokonstriktorni efekat, stimuliraju oslobađanje vazopresina, aldosterona, endotelina, noradrenalina, faktora oslobađanja kortikotropina. I dalje se proučava fiziološka uloga AT 3 -, AT 4 - i AT x receptora.

U istraživanju in vitro i in vivo Utvrđeno je da angiotenzin II pospješuje akumulaciju matrice kolagena, proizvodnju citokina, adhezivnih molekula, aktiviranje unutarćelijskog signalnog sistema (više unutarćelijskih signalnih kaskada) stimulirajući mitogenom aktiviranu protein kinazu, tirozin kinazu i razne faktore transkripcije.

Brojne studije potvrdile su uključenost RAS aktivacije u procese preoblikovanja srca. Stoga se velika važnost pridaje učešću angiotenzina II u stvaranju patološke hipertrofije lijeve komore (LV), koja je povezana ne samo s povećanjem mase miokarda, već je povezana i s kvalitativnim promjenama u kardiomiocitima i akumulacijom izvanstaničnog matriksa kolagena. Angiotenzin II direktno doprinosi povećanju ekspresije gena fetalnog fenotipa fetusa, poput gena za teške lance β-miozina, skeletnog α-aktina i atrijalnog natriuretskog faktora. Povećanje ekspresije fetalnih izoformi kontraktilnih proteina dovodi do povećanja LV mase, praćenog smanjenjem, prvo, relaksacije, a zatim i ukupne crpne funkcije srca. Uz to, angiotenzin II pospješuje ekspresiju ranih ili fetalnih gena, kao što su jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, odgovorni za intenzitet unutarćelijske sinteze proteina. I premda uloga aktivacije ovih gena nije potpuno jasna, mnogi istraživači povezuju povećanje njihove ekspresije s kršenjem intracelularne signalne kaskade i aktivacijom fetalnog tipa metabolizma.

Otkriveno je da angiotenzin II može igrati središnju ulogu u procesima preoblikovanja arterija, pojačavanju oksidativnog stresa i apoptoze. Uz to, angiotenzin II može biti uključen u stvaranje i napredovanje arterijske hipertenzije, zatajenja srca, aterosklerotičnih vaskularnih oštećenja, dijabetičkih i nedijabetičkih nefropatija, angiopatija kod dijabetes melitusa, eklampsije trudnica, Alzheimerove bolesti i mnogih drugih bolesti.

Treba napomenuti da se nepovoljan učinak angiotenzina II u odnosu na napredovanje kardiovaskularnih bolesti javlja bez obzira na njegov vazopresorski efekat. Istovremeno, u eksperimentalnim studijama potvrđeno je učešće većine molekularnih i staničnih mehanizama ASD u progresiji kardiovaskularnih bolesti, ili in vitro... S tim u vezi, klinički i prognostički značaj mnogih od njih tek treba utvrditi.

Stoga se čini da je angiotenzin II centralna veza u složenoj kaskadi RAS aktivacije, što negativno utječe na strukturne i funkcionalne karakteristike kardiovaskularnog sistema... Istovremeno, lučenje renina je prva i najvažnija faza u povećanju sinteze angiotenzina I, angiotenzina II i drugih proizvoda RAS kaskade uopšte. Štaviše, primjena svih naknadnih efekata RAS-a modulira se utjecajem renina na određene receptore. Potonji nisu zastupljeni samo u mesangijalnom tkivu bubrega, kao što se ranije pretpostavljalo, već i u subendotelijumu arterija, uključujući bubrežne i koronarne arterije. Renin ima visok afinitet za stvaranje specifične veze sa sopstvenim receptorima. Receptor-vezani renin indukuje niz unutarćelijskih procesa koji rezultiraju povećanom proizvodnjom angiotenzina II. Treba napomenuti da opisani tip receptora takođe ima sposobnost da veže prorenin uz naknadno sprovođenje procesa aktivacije sinteze angiotenzina II. Sada je utvrđeno da je prorenin snažan prediktor mikrovaskularnih komplikacija kod dijabetes melitusa, iako mehanizam koji leži u osnovi ovog procesa nije u potpunosti razumljiv. S tim u vezi, ograničenje aktivnosti komponenata RAS-a smatra se efikasnom metodom intervencije lijekovima u napredovanju kardiovaskularnih bolesti.

Treba napomenuti da se posljednjih godina farmakološka kontrola aktivnosti RAS-a provodila u smjeru ograničavanja proizvodnje angiotenzina II zbog inhibicije enzima koji pretvara angiotenzin, blokade receptora angiotenzina II i aldosterona, a također i zbog ograničenja sekrecije renina, uglavnom upotrebom beta-blokatora. U isto vrijeme, brojna istraživanja su pokazala da se adekvatno smanjenje aktivnosti ASD pretpostavlja nego što se zapravo postiže. Utvrđeno je da je upotreba inhibitora angiotenzinske konvertaze (ACE) ili antagonista angiotenzinskih receptora (ARA) često povezana sa aktivacijom alternativnih puteva aktivacije RAS. Dakle, za ACE inhibitor to je povezano s povećanjem aktivnosti tkivnih kimaza i proteaza, kao i lučenjem renina i aldosterona, a za ARA, s povećanjem sinteze angiotenzina II i aldosterona bez odgovarajućeg povećanja bazena endogenog bradikinina. U kliničkom smislu, ovaj fenomen se očituje u takozvanom fenomenu bijega antihipertenzivnih i organoprotektivnih učinaka blokatora ASD u njihovim dugotrajna upotreba... Pokušaji prevazilaženja ovog fenomena uključuju upotrebu kombinacija "ACE inhibitori + ARA", "ACE inhibitori + beta-adrenergički blokator", "ACE inhibitori + spironolakton (eplerenon)". Pojava direktnih inhibitora renina (DIR), koji smanjuju njegovo lučenje i ograničavaju intenzitet proizvodnje angiotenzina II, smatra se mogućim načinom postizanja potpunije kontrole nad aktivnošću RAS i prevladavanja fenomena bijega.

Cirena - nova klasa antihipertenzivnih lijekova

Prvi PIR-ovi (enalkiren, remikiren, zankiren) sintetizirani su sredinom 70-ih godina prošlog stoljeća, a klinički rezultati u vezi s njihovom primjenom kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata s hipertenzijom postali su dostupni od kasnih 80-ih. Istodobno, istraživači su se suočili s nizom poteškoća, uglavnom povezanih s izuzetno niskom bioraspoloživošću PIR-a u gastrointestinalnom traktu (manje od 2), kratkim poluživotom i niskom stabilnošću komponenata u obliku tableta, što je značajno ograničilo potencijalni terapijski potencijal kirena uopće. S tim u vezi, kireni se prilično dugo nisu smatrali perspektivnom klasom antihipertenzivnih lijekova, posebno s obzirom na to da su devedesete godine prošlog vijeka bile procvat ACE inhibitora, a kraj milenija ARA. Prvi uspjeh postigao je kirenima tek nakon sinteze CGP 60536, nepeptidnog niskomolekularnog inhibitora renina pogodnog za oralnu primjenu, nazvanog aliskiren. Do danas je lijek prošao sve faze kliničkih ispitivanja, a od aprila 2007. preporučuje se za liječenje hipertenzije u Sjedinjenim Državama i Europskoj uniji.

Farmakokinetički i farmakodinamički efekti aliskirena

Aliskiren ima povoljna fizička i hemijska svojstva, uključujući visoku topljivost (\u003e 350 mg / ml pri pH \u003d 7,4) i hidrofilnost, što značajno poboljšava bioraspoloživost lijeka. U eksperimentalnim uvjetima utvrđeno je da se nakon uzimanja prve doze maksimalna koncentracija u plazmi postiže za 1-2 sata, bioraspoloživost je unutar 16,3%, a poluvrijeme je 2,3 sata. U zdravih dobrovoljaca, farmakokinetičke osobine lijeka procjenjivale su se u rasponu doza od 40 do 1800 mg / dan. ... Ispostavilo se da se koncentracija aliskirena u plazmi progresivno povećava nakon primanja doza u rasponu od 40-640 mg / dan, dostižući maksimum nakon 3-6 sati. Štaviše, stabilnost sadržaja aliskirena u plazmi uočava se nakon 5-8 dana stalnog unosa. Pored toga, istraživači su primijetili sposobnost lijeka da umjeri kumulaciju kada se koristi u velikim dozama, kao i prisustvo direktne ovisnosti nivoa bioraspoloživosti od unosa hrane. Treba imati na umu da farmakokinetičke karakteristike aliskirena ne ovise o glikemiji natašte i koncentraciji glikoziliranog hemoglobina u plazmi. Uz to, lijek ima uporediv kinetički profil kod različitih rasa i etničkih grupa. Aliskiren se umjereno veže na proteine \u200b\u200bkrvne plazme, a intenzitet ove interakcije ne ovisi o koncentraciji u plazmi. Eliminacija lijeka provodi se nepromijenjena, uglavnom sa žuči, izlučivanje mokraće je manje od 1%. Karakteristike lijeka su niska konkurencija drugim lijekovima u vezi sa proteinima krvne plazme i odsustvo potrebe za razgradnjom na citokromima sistema P450. Aliskiren u širokom rasponu doza nema klinički značajan učinak na metabolizam varfarina, lovastatina, atenolola, celekoksiba, cimetidina i digoksina. Uz to, lijek u dnevnoj dozi od 300 mg oralno ne mijenja farmakokinetički profil ostalih antihipertenziva, kao što su ramipril (10 mg / dan), amlodipin (10 mg / dan), valsartan (320 mg / dan), hidroklorotiazid (25 mg / dan) dana).

Aliskiren je visoko selektivni nepeptidni inhibitor sinteze renina, u tom pogledu superiorniji od ostalih pripadnika ove klase. Lijek nema dodatni inhibitorni učinak na druge aspartat peptidaze, poput katepsina D i pepsina, ni u eksperimentalnim ni u kliničkim uvjetima. Štaviše, aliskiren dovodi do značajne blokade sekrecije renina, čak i pri relativno malim dozama i uz ograničenu bioraspoloživost.

Rane studije prve i druge faze pokazale su da lijek potiče efikasnu blokadu RAS-a i smanjenje sistemskog krvnog pritiska ovisno o dozi. Dakle, kod zdravih dobrovoljaca pojedinačna doza lijeka u usporedbi s placebom dovodi do gotovo 80% smanjenja početne koncentracije angiotenzina II, iako se sadržaj renina u plazmi smanjuje više od deset puta. Povećanje vremena posmatranja sa jednog na osam dana kontinuiranom kontinuiranom primjenom aliskirena doprinijelo je očuvanju duboke blokade RAS-a zbog smanjenja plazme bazena angiotenzina II za 75% od početnog nivoa. U dozi od 160 mg / dan, aliskiren ima isti depresivni učinak na koncentraciju angiotenzina II u plazmi, kao i ACE inhibitor enalapril u dozi od 20 mg / dan. Pored toga, u dozi većoj od 80 mg / dan, lijek pospješuje značajnu regresiju sadržaja aldosterona u plazmi (Nussberger et al., 2002).

U kohorti bolesnika s hipertenzijom tokom četiri tjedna terapije, aliskiren u dozi od 75 mg / dan doveo je do smanjenja aktivnosti renina u plazmi (PAR) za 34 ± 7% od početne razine, nakon povećanja doze na 150 mg / dan, lijek je pridonio smanjenju PAR za 27 ± 6% do kraja osme sedmice kontinuirane upotrebe. Treba napomenuti da je početno značajno smanjenje aktivnosti renina u krvnoj krvi praćeno njegovim postupnim povećanjem, koje ne dostiže početni nivo. Važno je da ovaj fenomen ne prati gubitak antihipertenzivnog učinka lijeka. Ipak, mogućnost realizacije fenomena "bijega" sekrecije renina od utjecaja aliskirena dovela je do potrebe za nastavkom istraživanja u smjeru procjene perspektive efikasnosti kombinacije PIR i ARA, koji su također sposobni smanjiti aktivnost renina u plazmi. Tako je u maloj pilot-unakrsnoj studiji utvrđeno da je aliskiren u dozi od 300 mg / dan superiorniji od valsartana u dozi od 160 mg / dan u smislu smanjenja aktivnosti renina u plazmi. Istovremeno, kombinacija aliskirena i valsartana u polovini dnevnih doza pokazala se poželjnijom u odnosu na izoliranu upotrebu svakog lijeka u smislu sposobnosti blokiranja RAS aktivnosti. To je rezultiralo dubljim smanjenjem ne samo PAR, već i nivoa angiotenzina II i angiotenzina II. Istraživači su zaključili da su efekti oba lijeka na aktivnost ASD sinergijski. Slične podatke dobili su O'Brien i sur. (2007) kada koriste aliskiren (150 mg / dan) u kombinaciji sa hidroklorotiazidom, ramiprilom ili irbesartanom kod pacijenata sa blagom do umjerenom hipertenzijom. Ispostavilo se da je aliskiren doprinio značajnom smanjenju PAR-a za 65% (str< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Dakle, aliskiren je u stanju provesti prilično ozbiljnu blokadu RAS-a, što je popraćeno očekivanim kliničkim efektima u obliku smanjenja vaskularnog tonusa i smanjenja sistemskog krvnog pritiska. Međutim, lijek nije lišen fundamentalno negativnih kvaliteta povezanih prije svega s provedbom fenomena "bijega" PAR-a, što je u principu tipično za sve lijekove koji posreduju u njihovom farmakodinamičkom djelovanju kroničnom blokadom RAS-a. Utvrđeno je da teorijska zabrinutost u vezi sa smanjenjem efikasnosti aliskirena uslijed obnavljanja sekrecije renina ili prisustva apstinencijskog sindroma nakon iznenadnog odbijanja liječenja nije podržana kliničkim opažanjima.

Rezultati glavnih kliničkih studija o upotrebi aliskirena kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom

Studije kliničke efikasnosti aliskirena bile su usmjerene na prikupljanje dokaza o postojanju njegovih prednosti u smislu antihipertenzivnog potencijala i sposobnosti ostvarivanja povoljnog učinka na ciljne organe, u usporedbi s placebom, s ostalim predstavnicima antihipertenzivnih lijekova, uključujući ACE inhibitore i ARB.

Usporedbom terapijskog potencijala aliskirena s drugim predstavnicima antihipertenzivnih lijekova, pokazalo se da je lijek u rasponu doza od 75, 150, 300 mg dnevno jednako učinkovit kao hidroklorotiazid u dozama od 6,25; 12,5 i 25 mg dnevno. Istovremeno, kod pacijenata sa blagom i umjerenom hipertenzijom, učestalost postizanja ciljanog nivoa krvnog pritiska pri primjeni aliskirena u dozi od 75 mg / dan iznosila je 51,9%, a s povećanjem dnevne doze na 300 mg - 63,9%. Prema Sica i sur. (2006) kako bi se postigla adekvatna kontrola vrijednosti hipertenzije u gotovo 45% pacijenata sa blagim do umjerenim krvnim pritiskom koji su primali aliskiren u dnevnoj dozi od 150-300 mg, postalo je potrebno propisivanje dodatnog diuretika. Utvrđeno je da aliskiren u različitim dozama (37,5; 75; 150; 300 mg oralno jednom) pokazuje sposobnost ovisnog o dozi smanjenja sistemskog krvnog pritiska. Štaviše, ozbiljnost antihipertenzivnog učinka aliskirena u rasponu doza od 75-300 mg / dan bila je ekvivalentna 100 mg / danu losartana. Prema studiji Gradman i sur. (2005), aliskiren u dozi od 150 mg / dan imao je sličnu efikasnost i bio je uporediv u sigurnosti s irbesartanom u istoj dozi. U randomiziranoj, kontroliranoj, unakrsnoj 8-nedeljnoj studiji u kojoj je bilo uključeno 1123 pacijenta sa blagom do umjerenom hipertenzijom, pokazano je da je monoterapija aliskirenom u stupnjevanim dozama od 75, 150 i 300 mg dnevno jednako učinkovita kao monoterapija valsartanom u dozama 80, 160 i 320 mg dnevno. Istodobno, kombinirana upotreba aliskirena i valsartana ima sinergijski učinak na stupanj smanjenja krvnog tlaka i nadmašuje učinkovitost svake komponente ove kombinacije u obliku monoterapije.

Weir i dr. (2006) u metaanalizi osam RCT-a (n \u003d 8570) otkrili su da među pacijentima s blagom i umjerenom hipertenzijom monoterapija aliskirenom (75-600 mg / dan) dovodi do smanjenja krvnog pritiska ovisnog o dozi bez obzira na dob i spol pacijenata.

Općenito, treba napomenuti da aliskiren učinkovito smanjuje uredski i dnevni krvni tlak, kao i ekvivalentne doze drugih antihipertenzivnih lijekova, a možda je i nešto učinkovitiji u odnosu na rutinski korištene doze ACE inhibitora i ARB-a. Potonja okolnost je možda povezana s dugim poluživotom aliskirena, zbog čega se postiže adekvatna kontrola krvnog pritiska ujutro. Ova činjenica vjerovatno može imati ozbiljnu klinički značaj u prevenciji kardio i cerebrovaskularnih događaja.

Organoprotektivne osobine aliskirena

Utvrđeno je da kronična blokada RAS-a kod pacijenata sa hipertenzijom poboljšava kliničke ishode ne samo smanjenjem krvnog pritiska, već i, moguće, zahvaljujući efikasnoj organoprotekciji. Istovremeno, široko se raspravlja o doprinosu suštinskih kvaliteta antihipertenzivnih lijekova smanjenju globalne vrijednosti kardiovaskularnog rizika. Smatra se da je upravo kontrola krvnog pritiska glavna odrednica u realizaciji organoprotektivnih efekata antihipertenzivne terapije. Bez obzira na to, PID može imati blagotvorne učinke na ciljne organe i kliničke ishode. Pretpostavlja se da aliskiren može imati organoprotektivni efekat inhibiranjem specifičnih receptora renina prisutnih u mesangijalnom tkivu bubrega, u subendoteliju bubrežnih i koronarnih arterija. Pored toga, postoje dokazi o blagotvornom učinku aliskirena na aktivnost lokalnog bubrežnog ASD-a.

Eksperiment je dokazao sposobnost aliskirena da indukuje vazodilataciju bubrežnih arterija i pospješi povećanje minutnog izlučivanja urina, dovede do reverzije albuminurije, a također doprinosi smanjenju hipertrofije LV. U isto vrijeme, reno- i kardioprotektivne osobine aliskirena bile su uporedive sa svojstvima valsartana.

U kliničkim ispitivanjima aliskiren je pokazao pozitivan efekat u smislu smanjenja albuminurije, sprečavajući smanjenje brzine glomerularne filtracije i povećanje kreatinina u plazmi. Štaviše, nefroprotektivna aktivnost lijeka nije bila inferiorna u odnosu na ARA losartan. Pored toga, aliskiren je u stanju smanjiti ozbiljnost proupalne i neurohumoralne aktivacije ne samo u eksperimentu, već iu kliničkom okruženju. Prikazana je mogućnost povratka hipertrofije LV dugotrajnom primjenom aliskirena i pojačavanje ovog efekta dodatkom losartana.

Tolerancija i sigurnost aliskirena u monoterapiji i u kombiniranoj primjeni

Aliskiren je pokazao visoku sigurnost i kod zdravih dobrovoljaca tokom ispitivanja faze I i kod pacijenata sa hipertenzijom. Incidencija neželjenih nuspojava ili neželjenih reakcija koje su dovele do toga da pacijenti odbijaju nastavak studije bila je usporediva sa onom u placebo grupama. Najčešće zabilježene nuspojave su umor, glavobolja, vrtoglavica i proljev. Treba napomenuti da učestalost nuspojava ovisi o dozi lijeka. Važno je da aliskiren ne utječe na metabolizam endogenog bradikinina i supstance P, stoga lijek ne dovodi do manifestacije kašlja i angioedema toliko često kao ACE inhibitor. Generalno, podnošljivost aliskirena usporediva je s podnošljivošću ARA i placeba.

Aliskiren ne samo da dobro podnose pacijenti s oštećenom funkcijom jetre, već ima i farmakokinetički profil koji ne ovisi o težini zatajenja jetre. Postoje podaci o sigurnosti upotrebe aliskirena kod pacijenata s bubrežnom insuficijencijom, dijabetes melitusom, pretilošću, metaboličkim sindromom i zatajenjem srca, kao i kod starijih dobnih skupina. Istodobno, postoji potencijalna opasnost od pogoršanja funkcije bubrega u pozadini upotrebe aliskirena u monoterapiji ili u kombinaciji s ARA kod pacijenata sa stenozom bubrežnih arterija, tokom parenteralne anestezije, kao i u kohorti osoba koje primaju inhibitore COX-2.

U zaključku treba napomenuti da nova klasa antihipertenzivnih lijekova svakako zaslužuje pažnju. Međutim, s obzirom na kliničku efikasnost PIR-a i posebno aliskirena, potrebne su dodatne studije kako bi se povećala količina dokaza o mogućem blagotvornom učinku na ciljne organe. Količina postojećih podataka o mogućnostima upotrebe PIR-a u liječenju ne samo hipertenzije, već i zatajenja srca i dijabetes melitusa trenutno je ograničena. Međutim, visoka sigurnost, dobra tolerancija, povoljan terapijski profil i mogućnost široke kombinacije s raznim lijekovima daju nam nadu da će PIR zauzeti dostojno mjesto među antihipertenzivnim lijekovima.

Bibliografija

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotenzin II uzrokuje hipertrofiju mezangijskih ćelija // Hipertenzija. 1993; 21: 29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotenzin II aktivira RhoA u srčanim miocitima: Kritična uloga RhoA u stvaranju premiofibrila izazvanog angiotenzinom // Circ Res. 1998; 82: 666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. i dr. Farmakološka demonstracija sinergijskih efekata kombinacije inhibitora renina aliskirena i antagonista AT1-receptora valsartana na prekidu povratne veze angiotenzina II-renina // J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. i dr. Inhibicija renina aliskirenom: gdje smo sada i kuda idemo? // J. Hypertens. 2006; 24: 243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Stimulacija angiotenzina II sinteze proteina i rasta ćelija u ćelijama pilića srca J. Physio. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Antagonisti receptora za angiotenzin II tipa 1: nova klasa antihipertenzivnih lijekova // Arch. Intern. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Transdukcija signala angiotenzina II u vaskularnim glatkim mišićima: Uloga tirozin kinaza // Circ. Res. 1997; 80: 607-616.

8. Granica W.A., Noble N.A. Interakcije transformirajućeg faktora rasta-beta i angiotenzina II u bubrežnoj fibrozi // -Hipertenzija. 1998; 31: 181-188.

9. Granica W. A., Ruoslahti E. Transformacija faktora rasta-β u bolesti: Tamna strana popravka tkiva // J. Clin. Investirajte. 1992; 90: 1-7.

10. Brown M.J. Aliskiren // Tiraž. 2008; 118 (7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. i dr. Hipertenzija kod čovjeka. Izloženost komponenata renina i natrijuma blokadom angiotenzina II // Circ. Res. 1974; 24 (Dodatak I): I35-I43.

12. Casas J. P., Chua W., Loukogeorgakis S. i dr. Učinak inhibitora renin-angiotenzinskog sistema i drugih antihipertenzivnih lijekova na bubrežne ishode: sistematski pregled i metaanaliza // Lancet. 2005; 366: 2026-2033.

13. Dahloff B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. i dr. Kardiovaskularni morbiditet i mortalitet u intervenciji Losartana za smanjenje krajnje tačke u hipertenziji (LIFE): randomizirano ispitivanje protiv atenolola // Lancet. 2002; 359: 995-1003.

14. Dahloff B., Sever P.S., Poulter N.R. i dr. Prevencija kardiovaskularnih događaja antihipertenzivnim režimom dodavanja amlodipina perindoprila prema potrebi u odnosu na atenolol dodavanjem bendroflumetiazida po potrebi, u anglo-skandinavskim rezultatima rada srca za snižavanje krvnog pritiska (ASCOT BPLA): multicentrično randomizirano kontrolirano ispitivanje // Lancet. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. i dr. Farmakološka ispitivanja novog inhibitora renina u normalnih dobrovoljaca neograničenih natrijumom // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 27: 587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. i dr. Aliskiren, prvi u novoj klasi oralno efikasnih inhibitora renina, nema klinički značajnih interakcija lijekova s \u200b\u200bdigoksinom u zdravih dobrovoljaca // Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79: 111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Učinak oralnog inhibitora renina aliskirena na farmakokinetiku i farmakodinamiku pojedinačne doze varfarina u zdravih ispitanika // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58: 433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Farmakokinetičke interakcije oralnog inhibitora renina aliskirena sa lovastatinom, atenololom, celekoksibom i cimetidinom // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 43: 527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Signalni putevi angiotenzina II u srčanim fibroblastima: Konvencionalni naspram novih mehanizama u posredovanju srčanog rasta i funkcije // Mol. Cell. Biochem. 1996; 157: 15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotenzin II stimulira pp44 i pp42 mitogenom aktivirane proteinske kinaze u kultiviranim stanicama glatkih mišića aorte štakora // Biochem. Biophys. Res. V2 1992; 188: 257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., \u200b\u200bGomez R.A. Receptor za angiotenzin regulira srčanu hipertrofiju i transformišući ekspresiju faktora rasta-beta 1 // Hipertenzija. 1994; 23: 587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Inhibicija renina: koje su terapijske mogućnosti? // J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 592-529.

24. Flather M. D., Yusuf S., Kober L. et al. Dugotrajna terapija ACE inhibitorima kod pacijenata sa zatajenjem srca ili disfunkcijom lijeve komore: sistematski pregled podataka od pojedinačnih pacijenata. Suradnička grupa za infarkt miokarda ACE-inhibitora // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. i dr. Himerni sistem renin-angiotenzin pokazuje kontinuirano povišenje krvnog pritiska transgenih miševa koji nose i humani renin i humani gen za angiotenzinogen // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. i dr. Specifičnost vrste kinetike renina kod transgenih štakora koji sadrže gene humanog renina i angiotenzinogena // Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1992; 89: 7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotenzin II izaziva hipertrofiju, a ne hiperplaziju, kultiviranih ćelija glatkih mišića aorte štakora // Circ. Res. 1988; 62: 749-756.

28. Gradman A. H., Kad R. Inhibicija Renina u hipertenziji // J. Am. Coll. Kardiol. 2008; 51 (5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. i dr. Aliskiren, novi oralno efikasni inhibitor renina, pruža antihipertenzivnu efikasnost i placebo sličnu podnošljivost sličnu blokatoru AT1 receptora kod hipertenzivnih bolesnika // Cirkulacija. 2005; 111: 1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Inhibicija reakcije renin-angiotenzinogen pepstatinom // Science. 1971; 175: 656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. i dr. Novi inhibitor renina aliskiren nije povezan sa povratnim efektima na krvni pritisak ili aktivnost renina u plazmi nakon prekida liječenja // J. Clin. Hypertens. 2006; 8 (dodatak A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Putovi za stvaranje angiotenzina II u netaknutom ljudskom tkivu: dokazi iz komparativnog farmakološkog prekida sistema renina // Hipertenzija. 1998; 32: 387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Direktna inhibicija renina aliskirenom kod pretilih pacijenata sa arterijskom hipertenzijom // Hipertenzija. 2007; 49 (5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. za pokusnu grupu VALUE. Ishodi kod hipertenzivnih bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom koji se liječe režimima na bazi valsartana ili amlodipina: randomizirano ispitivanje VALUE // Lancet. 2004; 363: 2022-31.

35. Kario K., Pickering T. G., Umeda Y. i dr. Jutarnji skok krvnog pritiska kao prediktor tihe i kliničke cerebrovaskularne bolesti kod starijih hipertenziva. Prospektivna studija // Cirkulacija. 2003; 107: 1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Molekularni i ćelijski mehanizmi kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti posredovanih angiotenzinom II // Pharmacol. Rev. 2000; 52: 11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. i dr. Hemodinamika, biokemijski učinci i farmakokinetika remikirena inhibitora renina u zdravih ljudi // Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 53: 585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G., Nishiyama A. Intrarenalni sistem Renin-Angiotenzin: od fiziologije do patobiologije hipertenzije i bubrežne bolesti // Pharmacol. Rev. 2007; 59 (3): 251 287.

39. McMurray J. Antagonisti AT1 receptora - izvan kontrole krvnog pritiska: moguće mjesto u liječenju zatajenja srca // Srce. 2000; 84: I; i42-i45.

40. Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. i dr. Učinci ovisni o dozi inhibitora renina zankiren HCI nakon pojedinačne oralne doze kod blago natrijum-osiromašenih normotenziva // Cirkulacija. 1995; 91: 330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. i dr. Mehaničke razlike različitih blokatora receptora AT1 u izoliranim posudama različitog porijekla // Hipertenzija. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Direktna inhibicija renina aliskirenom kod hipertenzije i oštećenja ciljnih organa // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1: 221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. i dr. Ključna uloga receptora renina / prorenina u proizvodnji angiotenzina II i staničnim odgovorima na renin // J. Clin. Investirajte. 2002; 109: 1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. i dr. Specifično vezivanje renina za receptore na humanim mesangijskim ćelijama u kulturi povećava antigen inhibitora-1 aktivatora plazminogena // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. i dr. Supresija angiotenzina II kod ljudi oralno aktivnim inhibitorom renina aliskirenom (SPP100). Usporedba s enalaprilom // Hipertenzija. 2002; 39: E1-8.

46. \u200b\u200bO'Brien E. Aliskiren: inhibitor renina koji nudi novi pristup u liječenju hipertenzije // Stručno mišljenje. Istražite. Droge. 2006; 15: 1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Aliskiren smanjuje aktivnost renina u plazmi u kombinaciji s tiazidnim diuretikom, inhibitorom enzima koji pretvara angiotenzin ili blokatorom angiotenzinskih receptora // Hipertenzija. 2007; 4 (9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. i dr. Aliskiren, inhibitor humanog renina, poboljšava oštećenje srca i bubrega kod dvostrukih transgenih štakora // Hipertenzija. 2005; 46: 569-76.

49. Pool J. L., Schmieder R. E., Azizi M. et al. Aliskiren, oralno efikasni inhibitor renina, pruža antihipertenzivnu efikasnost sam u kombinaciji sa valsartanom // Am. J. Hypertens. 2007; 20: 11-20.

50. Rongen G. A., Lenders J. W., Smits P., Thien T. Klinička farmakokinetika i efikasnost inhibitora renina // Clin. Pharmacokinet. 1995; 29: 6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renoprotektivna svojstva ACE-inhibicije u nedijabetičkim nefropatijama s nenefrotskom proteinurijom // Lancet. 1999; 354: 359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Reakcije rasta izazvane angiotenzinom II u izoliranim srcima odraslih pacova: Dokazi za indukciju sinteze srčanih proteina nezavisno od opterećenja angiotenzinom II // Circ. Res. 1995; 76: 489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Molekularna biologija srčanog zatajenja // J. Am. Coll. Kardiol. 1993; 22: 30A-33A.

54. Segall L., Čović A., Goldsmith D.J.A. Izravni inhibitori renina: zora nove ere ili samo varijacija teme? // Nephrol. Birajte. Transplantacija. 2007; 22 (9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. i dr. Aliskiren, novi inhibitor renina, dobro se podnosi i postiže efekte snižavanja BP sam ili u kombinaciji sa HCTZ tokom dugotrajnog liječenja hipertenzije (52 tjedna) // Eur. Heart J. 2006; 27 (Sažetak u prilogu): 121.

56. Simon G., Altman S. Subpresorski angiotenzin II je bifunkcionalni faktor rasta vaskularnih mišića kod štakora // J. Hipertenzija. 1992; 10: 1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. i dr. Priprema, pročišćavanje i aminokiselinska sekvenca polipeptidnog reninskog supstrata // J. Exp. Med. 1957; 106: 439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. i dr. Učinak direktnog inhibitora renina aliskirena, bilo samostalno ili u kombinaciji s losartanom, u odnosu na losartan, na masu lijeve komore kod pacijenata sa hipertenzijom i hipertrofijom lijeve komore: ispitivanje hipertrofije lijeve komore Aliskiren (ALLAY). Late Breaker prezentacija na 57. naučnom zasjedanju American College of Cardiology, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oralni inhibitori renina // Lancet. 2006; 368: 1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Smanjenje krvnog pritiska i kardiovaskularna prevencija: ažuriranje, uključujući ispitivanja sekundarne prevencije 2003-2004 // Hypertens. Res. 2005; 28: 385-407.

61. Stanton A. Terapeutski potencijal inhibicije renina u upravljanju kardiovaskularnim poremećajima // Am. J. Cardiovasc. Droge. 2003; 3: 389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. i dr. Snižavanje krvnog pritiska kod esencijalne hipertenzije s oralnim inhibitorom renina, aliskirenom // Hipertenzija. 2003; 42: 1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Nekroza srčanih miocita izazvana angiotenzinom II // Circ. Res. 1991; 69: 1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Receptori za angiotenzin II i antagonisti receptora za angiotenzin II // Pharmacol. Rev. 1993; 45: 205-251.

65. Turnbull F. Učinci različitih režima snižavanja krvnog pritiska na glavne kardiovaskularne zalaze: rezultati prospektivno dizajniranih pregleda randomiziranih ispitivanja // Lancet. 2003; 362: 1527-35.

66. Tuttle K.R. Može li inhibicija renina biti sljedeći korak naprijed u liječenju dijabetičke bolesti bubrega? // Endokrinologija i metabolizam Nature Clinical Practice, objavljeno na mreži: 7. oktobra 2008. | doi: 10.1038 / ncpendmet0983

67. Unger T. Inhibicija renin-angiotenzina u mozgu: moguće terapijske implikacije // Krvni pritisak. 2001; 10: 12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost novog oralnog direktnog inhibitora renina Aliskiren kod starijih zdravih ispitanika // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47 (4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. i sur. Aliskiren, novi oralno efikasni inhibitor renina, pokazuje sličnu farmakokinetiku i farmakodinamiku kod japanskih i kavkaskih ispitanika // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 62 (6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. i dr. Nedostatak farmakokinetičkih interakcija aliskirena, novog direktnog inhibitora renina za liječenje hipertenzije, s antihipertenzivima amlodipinom, valsartanom, hidroklorotiazidom (HCTZ) i ramiprilom u zdravih dobrovoljaca // Int. J. Clin. Pract. 2006; 60: 1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. i sur. Farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost oralnog inhibitora renina aliskirena kod pacijenata s oštećenjem jetre // Clin. Pharmacol. 2007; 47 (2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. i dr. Novi inhibitor renina -aliskiren pruža efikasnu kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata sa hipertenzijom kada se koristi samostalno ili u kombinaciji sa hidroklorotiazidom // J. Clin. Hypertens. 2006; 8 (dodatak A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. i dr. Sistolno i dijastolno snižavanje krvnog pritiska kao odrednice kardiovaskularnog ishoda // Hipertenzija. 2005; 45: 907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotenzin II i endoteli: različiti signali i učinci // Hipertenzija. 2005; 45: 163–9.

75. Weber K.T. Preoblikovanje ekstracelularnog matriksa kod zatajenja srca: uloga za de novo generaciju angiotenzina II // Cirkulacija. 1997; 96: 4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. i dr. Antihipertenzivna efikasnost i sigurnost oralnog inhibitora renina aliskirena kod pacijenata sa hipertenzijom: objedinjena analiza // Eur. Heart J. 2006; 27 (Sažetak, dodatak): 299.

77. Williams B. Godina hipertenzije // J. Am. Coll. Kardiol. 2008; 51 (18): 1803-1817.

78. Wood J. M., Maibaum J., Rahuel J. i dr. Dizajn zasnovan na strukturi aliskirena, novog oralno efikasnog inhibitora renina // Biochem. Biophys. Res. V2 2003; 308: 698-705.

79. Wood J. M., Schnell C. R., Cumin F. et al. Aliskiren, novi, oralno efikasni inhibitor renina, snižava krvni pritisak kod marmozeta i spontano hipertenzivnih štakora // J. Hypertens. 2005; 23: 417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Receptor za angiotenzin II tipa 2 posreduje u programiranoj ćelijskoj smrti // Proc. Nat. Acad. Sci USA; 1996; 93: 156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. i dr. Aliskiren pokazuje sličnu farmakokinetiku u zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 // Clin. Pharmacokinet. 2006; 45: 1125–34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Angiotenzin specifičan za ćelijski tip Putovi transdukcije signala izazvani II: Kritične uloge G-beta-gama podjedinice, porodice Src i Ras u srčanim fibroblastima // Circ. Res. 1998; 82: 337-345.

Istorija studije sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), koja se pokazala najuspješnijom u smislu razvijanja pristupa farmakološkoj modulaciji svoje aktivnosti, omogućavajući produženje života pacijenata s kardiovaskularnim i bubrežnim bolestima, započela je prije 110 godina. Kada je renin prepoznat kao prva komponenta. U budućnosti, u eksperimentalnim i kliničko istraživanjex je uspeo da razjasni fiziološku ulogu renina i njegovu važnost u regulaciji aktivnosti RAAS u različitim patološkim stanjima, što je postalo osnova za razvoj visoko efikasne terapijske strategije - direktnih inhibitora renina.

Trenutno se prvi direktni inhibitor renina Rasilez (aliskiren) propisuje čak i u situacijama kada drugi RAAS blokatori - ACE inhibitori i ARB nisu naznačeni ili je njihova upotreba otežana zbog razvoja neželjenih pojava.

Sljedeća okolnost koja omogućava računanje na dodatne mogućnosti direktnih inhibitora renina u zaštiti ciljnih organa od hipertenzije u odnosu na druge RAAS blokatore je ta da kada se koriste lijekovi koji blokiraju RAAS na drugim nivoima, prema zakonu negativne povratne sprege dolazi do povećanja koncentracije prorenina, i povećanje aktivnosti renina u plazmi. Upravo ta okolnost otkazuje često zabilježeno smanjenje efikasnosti ACE inhibitora, uključujući i njihovu sposobnost da smanje povišeni krvni pritisak. Još početkom 1990-ih, kada mnogi organoprotektivni efekti ACE inhibitora nisu utvrđeni tako pouzdano kao danas, pokazano je da se povećanjem njihove doze aktivnost renina u plazmi i koncentracija angiotenzina u plazmi značajno povećavaju. Zajedno s IaE i ARB, tiazidni i diuretici petlje također mogu izazvati povećanje aktivnosti renina u plazmi.

Aliskiren je postao prvi direktni inhibitor renina, čija je djelotvornost potvrđena u kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III, s dovoljnim trajanjem djelovanja i snižavanjem povišenog krvnog pritiska čak i u režimu monoterapije, a njegovo imenovanje sada se može smatrati inovativnim pristupom u liječenju hipertenzije. Uporedni su njegovi učinci na koncentraciju u plazmi i aktivnost pojedinih komponenata RAAS-a sa ACE inhibitorom i ARB-om. Ispostavilo se da aliskiren i enalapril gotovo podjednako smanjuju koncentraciju angiotenzina II u plazmi, ali, za razliku od aliskirena, uzimanje enalaprila dovelo je do više od 15 puta povećanja aktivnosti renina u krvnoj plazmi. Sposobnost aliskirena da spreči negativne promene u bilansu aktivnosti komponenata RAAS takođe je pokazana kada se upoređuje sa ARB.

Objedinjena analiza kliničke studije koja je obuhvatila ukupno 8481 pacijenta koji je primao monoterapiju aliskirenom ili placebom pokazala je da jedna doza aliskirena u dozi od 150 mg / dan. ili 300 mg / dan. izazvao je smanjenje SBP-a za 12,5 i 15,2 mm Hg. u poređenju sa smanjenjem od 5,9 mmHg, placebo (R<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

2009. godine objavljeni su rezultati multicentričnog kontrolisanog kliničkog ispitivanja u kojem je uspoređena efikasnost aliskirena i hidroklorotiazida kod 1124 pacijenta sa hipertenzijom. Ako je potrebno, tim lijekovima je dodan amlodipin. Na kraju perioda monoterapije postalo je jasno da aliskiren dovodi do izraženijeg smanjenja krvnog pritiska od hidroklorotiazida (-17,4 / -12,2 mm Hg naspram -14,7 / -10,3 mm Hg; R< 0,001)

Sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) igra vrlo važnu ulogu u razvoju arterijske hipertenzije (AH), kao i drugih patologija kardiovaskularnog sistema. Ovaj mehanizam ima prednost nad ostalim mehanizmima.

Glavni faktor oštećenja kardiovaskularnog sistema je angiotenzin II (ATII), koji je prva karika u RAAS. Njegova svojstva su vazokonstrikcija, aktivacija simpatičkog nervnog sistema, zadržavanje natrijuma, aktivacija upalnih procesa u vaskularnom zidu, razvoj oksidativnog stresa.

Trenutno se široko koristi medicinski lijekovi dvije klase koje inhibiraju RAAS. To su zapravo inhibitori faktora koji pretvara angiotenzin, kao i blokatori receptora za ATII.

Razlike između ove dvije klase su značajne i očigledne. ACE inhibitori sprečavaju konverziju ATII. Ovo pomaže širenju krvnih žila, uklanjanju viška natrijuma iz tijela i uklanjanju upalnog procesa. Takođe, ova grupa lijekova sprečava razgradnju bradikinina, koji je ozbiljan vazodilatator. Međutim, višak bradikinina nije ništa manje opasan, jer uzrokuje razvoj angioedema. Ova činjenica prednjači u glavnim nedostacima ACE inhibitora. Štoviše, ovi lijekovi nisu uvijek u stanju blokirati stvaranje ATII do kraja. Ovo otkriva nedostatak njihove efikasnosti u mnogim slučajevima terapije.

Ipak, pokušali su riješiti problem, a takva revnost dovela je do otkrića AT1 receptora putem kojih se javljaju negativni učinci ATII: proizvodnja aldosterona, vazokonstrikcija, zadržavanje tečnosti, lučenje vazopresina i noradrenalina itd.

AT2 receptori su dizajnirani za obavljanje korisnih funkcija: vazodilatacija, reparativni procesi i regeneracija, razvoj i diferencijacija tkiva embrionalnog tipa, antiproliferativni efekat. Blokatori ATII receptora djeluju specifično na RAAS i ne ometaju kininski sistem. Ovo svojstvo smanjuje vjerovatnoću i ozbiljnost nuspojava, što je dobro, ali u isto vrijeme nema antiishemijskog i vazoprotektivnog učinka. U tim se trenucima ovi lijekovi razlikuju od ACE inhibitora.

Uz ACE, neprilisin i enzim koji pretvara endotelin takođe pripadaju vazopeptidazama. Ova hemijska jedinjenja, biološki aktivna, mogu takođe biti ciljevi za učinak farmakoloških lijekova na njih.

Nekoliko riječi o inhibitorima vazopeptidaze

Neprilisin je enzim koji proizvodi vaskularni endotelij. Uključen je u razgradnju natriuretskog peptida (NP) i bradikinina. NPP snižava krvni pritisak smanjujući vaskularni tonus i utičući na ravnotežu vode i elektrolita. Pored toga, antiproliferativni i antifibrotički efekti mogu se razlikovati od njegovih efekata.

Ako inhibirate djelovanje neprilisina, dolazi do smanjenja krvnog pritiska. Naziv lijekainhibiranje aktivnosti ovih enzima zvuči poput inhibitora vazopeptidaza.

Jedan od najproučenijih lijekova u ovoj skupini je omapatrilat. Njegova hipotenzivna aktivnost bila je mnogo veća od aktivnosti lijekova iz drugih grupa. Međutim, učestalost angioedema bila je i dalje veća. Kada su se pacijenti liječili omapatrilatom, učestalost edema bila je 2,2% u odnosu na 0,68% u grupi koja je liječena konvencionalnim enalaprilom.

Ilepatril

Takođe efikasan lijek je ilepatril, koji je dvostruki inhibitor vazopeptidaze. Prema rezultatima studija, dokazano je da ilepatril pouzdano ovisi o dozi i značajno smanjuje aktivnost ACE u krvi do 2 dana. Supresija RAAS-a bila je značajnija u odnosu na ACE inhibitor ramipril. To je bilo zbog najboljeg učinka ilepatrila na ACE.

Farmakokinetički, ilepatril je prolijek sa sposobnošću stvaranja aktivnog metabolita u kratkom vremenu (1-1,5 sati). Njegova eliminacija iz tijela je prilično spora.

Inhibitori endotelinskog sistema

Ovaj sistem je od velike važnosti za regulaciju vaskularnog tonusa, kao i lokalnog i regionalnog krvotoka. Poznata su tri oblika endotelina, od kojih se endotelin-1 smatra najaktivnijim. Ovaj enzim je u stanju ne samo da steže krvne žile, već i da stimuliše sintezu i proliferaciju međustanične supstance, te je uključen u održavanje ravnoteže vode i elektrolita. Endotelin može stvoriti svoje efekte samo putem posebnih receptora A i B tipa. Tip A rezultira vazokonstrikcijom, a stimulacija receptora tipa B dovodi do vazodilatacije.

Dokazano je da je endotelin jedan od patogenetskih faktora u razvoju arterijske hipertenzije, hroničnog zatajenja srca, hronične bolesti bubrega, plućne hipertenzije.

Prvi inhibitor endotelina bio je besontan, koji se pokazao kao antihipertenzivno sredstvo slično ACE inhibitoru enalaprilu. Bezontan se počeo koristiti za rezistentnu arterijsku hipertenziju i visok rizik od razvoja srčanih komplikacija.

Direktni blokatori renina

Predstavnici grupe droga, ACE inhibitori i blokatori ATII receptora povećavaju aktivnost renina mehanizmom povratne sprege. Ova činjenica dovodi do smanjenja efikasnosti RAAS blokatora.

Renin je prva faza RAAS kaskade. Proizvode ga jukstaglomerularne ćelije bubrega. Uz pomoć angiotenzinogena, renin dovodi do stvaranja ATII. Zbog toga, ako smanjite sintezu renina i eliminirate njegovu aktivnost, možete efikasnije zaustaviti sve procese koji se odvijaju u okviru RAAS-a. Inhibitori renina razvijaju se od 70-ih godina prošlog vijeka. Međutim, oralni oblici takvih lijekova imaju premalo bioraspoloživosti da bi bili efikasni. Bioraspoloživost je samo 2%.

Prvi direktni inhibitor renina je aliskiren. Registriran je tek 2007. godine. Ovaj lijek također ima nisku bioraspoloživost, sporo se izlučuje, ali smanjuje nivo ATII za 80%. Dnevne doze aliskirena su od 150 do 300 mg / dan. Prema studijama, oni smanjuju nivo sistolnog krvnog pritiska za 10-15 jedinica. Antihipertenzivni učinak aliskirena bio je sličan učinku ACE inhibitora i blokatora ATII receptora. Aliskiren takođe ima nefroprotektivni efekat.

U ovom ćete članku saznati koji lijekovi za hipertenziju pripadaju najnovijoj generaciji i jesu li zaista bolji od ranijih antihipertenziva.

Datum objavljivanja članka: 14.07.2017

Datum ažuriranja članka: 02.06.2019

„Najnovija generacija“ antihipertenzivnih lijekova nema preciznu definiciju niti godine puštanja u promet. Ovaj se izraz najčešće koristi u reklamne svrhe, promovišući određeni lijek - ne nužno najefikasniji ili novi - na farmaceutskom tržištu. Ali medicinska nauka ne stoji mirno. Novi lijekovi za hipertenziju neprestano se ispituju, ali njihovo uvođenje u kliničku praksu nije pitanje godine. Ne pokazuje svaki novi proizvod veću efikasnost i sigurnost od starijih, ali bolje testiranih proizvoda. Gotovo svake godine na farmakološko tržište ulaze nove tablete protiv hipertenzije koje sadrže odavno poznate aktivne supstance ili njihovu kombinaciju.

Ipak, vrijedi napomenuti da neki antihipertenzivi imaju generacije, u takvim slučajevima možemo govoriti o posljednjoj generaciji lijekova za visoki krvni pritisak.

Većina predstavnika na listi lijekova za hipertenziju nove generacije dostupni su u obliku tableta za oralnu upotrebu. Izuzetak je labetalol, beta blokator dostupan u obliku intravenske otopine. Postoje i drugi lijekovi za parenteralnu upotrebu (npr. Nitrati, benzoheksonijum, natrijum nitroprusid), ali ih je teško klasificirati kao nove lijekove. Za liječenje se gotovo uvijek koriste intravenski antihipertenzivi.

U svakom slučaju, prije upotrebe novih proizvoda u liječenju hipertenzije potrebno je konzultirati se s kardiologom. Takođe možete samostalno tražiti informacije o naučnim studijama o efikasnosti i sigurnosti ovog lijeka u usporedbi s već dobro proučenim lijekovima.

Inhibitori enzima koji pretvaraju angiotenzin

Inhibitori enzima koji pretvaraju angiotenzin (ACE inhibitori) su lijekovi koji se primarno koriste za liječenje visokog krvnog pritiska i zatajenja srca. Ova skupina lijekova inhibira aktivnost enzima koji pretvara angiotenzin, koji pretvara neaktivni angiotenzin 1 u aktivni angiotenzin 2, šireći tako krvne žile i smanjujući stres na srcu.

Prvi ACE inhibitor (kaptopril) otkriven je prije više od 40 godina; od tada je u kliničku praksu uvedeno 12 lijekova iz ove skupine.

Trenutno su najčešće korišteni ACE inhibitori, koji su izumljeni još 1990-ih. Njihova lista:

1. Ramipril.
2. Perindopril.
3. Zofenopril.
4. Quinapril.
5. Fozinopril.

Uprkos prilično dugom uvođenju u kliničku praksu, ovi lijekovi i dalje pouzdano vode među svim ACE inhibitorima, dokazujući svoju visoku efikasnost i sigurnost u mnogim studijama. Štoviše, mnogi naučni dokazi ukazuju na to da gotovo da nema značajnih razlika u efikasnosti i sigurnosti različitih predstavnika ACE inhibitora. I lizinopril i fozinopril mogu efikasno smanjiti krvni pritisak, iako se troškovi ovih lijekova u ljekarni mogu značajno razlikovati.

Pored liječenja hipertenzije, ACE inhibitori se koriste za:

• Zatajenje srca - Ovi lijekovi smanjuju stres na srcu.
• Dijabetična nefropatija - ACE inhibitori pomažu u održavanju funkcionalnog stanja bubrega.
• Kronična bolest bubrega - ACE inhibitori mogu pomoći usporiti napredovanje ovih bolesti.
• Infarkt miokarda.

Osobe koje ne bi smjele uzimati ACE inhibitor:

• Trudnice i dojilje.
• Pacijenti sa preosjetljivošću na ove lijekove.
• Pacijenti s određenim bubrežnim problemima - na primjer, stenozom bubrežne arterije.

Najčešći nuspojava svih - čak i najnovijih - ACE inhibitora je suhi kašalj koji se razvija kod oko 10% ljudi koji uzimaju ove lijekove. Rjeđe su oticanje usana, jezika ili oko očiju i pogoršanje funkcije bubrega.

Blokatori kalcijumovih kanala

(skraćeno CCB), koji se ponekad nazivaju antagonisti kalcijuma, grupa su lijekova koji ometaju ulazak jona kalcijuma u određene mišićne stanice. Koriste se za liječenje različitih stanja, uključujući hipertenziju, anginu pektoris, Raynaudov sindrom i poremećaje srčanog ritma, te za zaustavljanje prijevremenih porođaja tokom trudnoće.

Popis tri glavne grupe CCL-a:

1. Nifedipinska grupa (dihidropiridini).
2. Diltiazem grupa (benzotiazepini).
3. Verapamil grupa (fenilalkilamini).

Dihidropiridini, koji su razvijeni 1960-ih, najčešće se koriste za snižavanje krvnog pritiska.

Postoje 4 generacije lijekova iz grupe nifedipina:

• 1. generacija - nifedipin;
• 2. generacija - nikardipin, felodipin;
• 3. generacija - amlodipin;
• 4. generacija - cilnidipin.

U kliničkoj praksi najčešće se koriste lijekovi prve tri generacije, ljekari rijetko prepisuju cilnidipin.

Amlodipin je možda najčešće propisani CCB lijek. Počeo je da se koristi 1990. godine. Pokazalo se da je amlodipin vrlo efikasan u liječenju arterijske hipertenzije, kao i sigurnost.

Cilnidipin je nova CCB lijek 4. generacije koji ima određene prednosti u odnosu na druge antagoniste kalcijuma. U poređenju sa predstavnicima prve tri generacije, koji utiču samo na L-tip kalcijumovih kanala, cilnidipin takođe može blokirati njihov N-tip. Ovo svojstvo može imati korisno kliničko značenje, koje se manifestuje suzbijanjem refleksne tahikardije i smanjenjem edema, što se ponekad opaža upotrebom amlodipina i drugih starijih CCB-a. Cilnidipin ima visoku lipofilnost, zbog čega ima produženo djelovanje. Cilnidipin se proizvodi pod trgovačkim imenima Duocard, Tsilakar, Atelek.

Kontraindikacije za primjenu dihidropiridina uključuju alergijske reakcije na određeni lijek.

Takođe, antagoniste kalcijuma treba koristiti s oprezom u sljedećim situacijama	Mogući neželjeni efekti dihidropiridinskih CCB uključuju
Infarkt miokarda i nestabilna angina	Oticanje u nogama
Arterijska hipotenzija	Umor
Aortna stenoza Kliknite na fotografiju za uvećanje	Mučnina
Trudnoća i dojenje	Vrtoglavica
Oštećenje bubrega i jetre	Palpitacije srca
Teška srčana insuficijencija	Napadi vrućine (osjećaj topline koja se širi tijelom, posebno u licu i vratu)

Beta blokatori

Beta-blokatori (BB) su klasa lijekova koji blokiraju receptore endogenih kateholamina (noradrenalin i adrenalin), te se stoga koriste za snižavanje krvnog pritiska, liječenje srčanih aritmija i sekundarnog miokarda.

Prvi BB (propranolol) sintetiziran je 1964. godine. Mnogi se lekari i naučnici slažu da je otkriće ove grupe lekova jedan od najvažnijih događaja u kliničkoj medicini i farmakologiji XX veka.

Od tada je razvijeno podosta BB. Neki od njih djeluju na sve vrste beta-adrenergičnih receptora, drugi - samo na jedan od njih. Na ovim se svojstvima razlikuju tri generacije BB:

1. 1. generacija - propranolol, timolol, sotalol (neselektivni, blok-beta-1 i beta-2 adrenergični receptori)
2. 2. generacija - metoprolol, bisoprolol, esmolol (selektivni, blokiraju samo beta-1 adrenergičke receptore)
3. 3. generacija - karvedilol, nebivolol, labetalol (imaju dodatna vazodilatacijska svojstva).

Karvedilol je jedna od treće generacije BB-a, koja ima dodatno svojstvo vazodilatacije. Djeluje na beta-1- i beta-2-adrenergičke receptore, a također blokira alfa-adrenergičke receptore u posudama. Zahvaljujući ovim efektima, karvedilol snažnije snižava krvni pritisak, utječe na manji broj otkucaja srca i ne povećava razinu lipida i glukoze u krvi. Nedostatak lijeka je njegov učinak na beta-2-adrenergične receptore, što povećava rizik od bronhijalnog spazma. Karvedilol treba uzimati dva puta dnevno, što nije baš pogodno za pacijenta.

Nebivolol je lijek koji selektivno djeluje na beta-1-adrenergičke receptore, koji dodatno ima vazodilatacijska svojstva zbog povećane sinteze azotnog oksida (NO) u vaskularnom endotelu. Zbog ovih učinaka, nebivolol je bolji u snižavanju krvnog pritiska, ima manje utjecaja na brzinu otkucaja srca, ne povećava razinu lipida i glukoze u krvi i ne uzrokuje erektilnu disfunkciju. Negativno svojstvo ovog lijeka prilično je slab učinak na beta blokatore, pa se najčešće koristi kod starijih osoba sa zatajenjem srca.

Labetalol je lijek sa neselektivnim svojstvima beta-blokatora i učincima na alfa receptore. Labetalol se koristi prvenstveno u obliku intravenske primjene, u kojoj ima vrlo kratko trajanje djelovanja, što omogućava dobru kontrolu nad učincima lijeka. Najučinkovitiji je beta-blokator za liječenje hipertenzivnih kriza. Često se koristi za feokromocitom (tumor nadbubrežne žlezde) i preeklampsiju (kasna toksikoza u trudnica).

Popis čestih nuspojava za beta blokatore:

Blokatori angiotenzin 2 receptora

Blokatori receptora za angiotenzin 2 (ARB) ili sartani najnovija su grupa lijekova koja se široko koristi za liječenje hipertenzije. Prvi sartan (losartan) uveden je u praksu 1986. godine.

Djelovanje sartana temelji se na blokiranju posljednjeg nivoa sistema renin-angiotenzin, odnosno na sprečavanju vezivanja angiotenzina 2 za njegove receptore. Zahvaljujući ovim efektima, ARB uzrokuju vazodilataciju, smanjuju lučenje vazopresina i aldosterona (hormoni koji pospješuju zadržavanje tečnosti i natrijuma u tijelu), što dovodi do smanjenja krvnog pritiska.

Najnoviji ARB-ovi odobreni za kliničku upotrebu su olmesartan (Cardosal), fimasartan (Canarb) i azilsartan (Edarbi).

Indikacije za upotrebu sartana, uključujući najnovije lijekove:

• Arterijska hipertenzija.
• Otkazivanje Srca.
• Patologija bubrega kod dijabetes melitusa.
• Hronična bolest bubrega.

Kao što vidite, indikacije za upotrebu sartana su praktično iste kao za upotrebu druge grupe lijekova koji utječu na renin-angiotenzinski sistem - ACE inhibitora. U većini slučajeva, ARB se propisuju u situacijama kada su se pojavili neželjeni efekti (suhi kašalj) kod ACE inhibitora. Treba imati na umu da stariji ACE inhibitori imaju gotovo jednaku efikasnost u snižavanju krvnog pritiska, koštaju manje i imaju određene prednosti u odnosu na sartane u liječenju pacijenata sa dijabetesom.

Većina pacijenata obično dobro podnosi uzimanje sartana.

Direktni inhibitori renina (aliskiren)

Aliskiren je nova generacija lijekova za hipertenziju koja još uvijek nije postala široko rasprostranjena. Jedini lijek u ovoj klasi je aliskiren, koji je odobren za kliničku upotrebu 2007. godine.

Aliskiren se veže za renin, potiskujući njegovu interakciju s angiotenzinogenom, čime sprečava stvaranje angiotenzina 1 i angiotenzina 2.

Aliskiren se koristi samo za liječenje arterijske hipertenzije, pa čak i kod ove bolesti ne preporučuje se koristiti kao prva linija terapije.

etiologija hipotireoze kod mladih // Arch. Dis. Dijete. -2000. - Vol. 83. - P. 207-210.

41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Mutacije mitohondrijske DNK i ljudska smrt // Naturwissenschaften. - 1990. -Ne. 5. - S. 221-225.

42. Murray C.J.L., Lopez A.D. Alternativne projekcije mortaliteta i invalidnosti prema uzroku 1990-2002: Globalna studija opterećenja bolesti // Lancet. - 1997. - sv. 349. - P. 1498-1504.

43. Neill J.D., Bonos D.J. Povezanost molekularne biologije s integrativnom fiziologijom // News in Physiol. Sci. - 2003. - sv. 8. - P. 233-235.

44. Reaven G.M. Uloga rezistencije u ljudskim bolestima // Dijabetes. -1988. - Vol. 37. - str. 1595-1607.

45. Resnick H. E., Jones K., Ruotolo G. i dr. Insulinska rezistencija, metabolički sindrom i rizik od kardiovaskularnih bolesti kod nedijabetičnih Amerikanaca // Studija jakog srca. Briga o dijabetesu. - 2003. - sv. 26. - P. 861-867.

46. \u200b\u200bSauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Očekivano trajanje života u aktivnom i kognitivnom oštećenju: rezultati Melton Mowbray sa 75 zdravstvenih obraza // Starenje. - 2001., novembar -Vol. 30 (6). - str. 509-515.

47. Tutar E., Kapadia S., Ziada K. M. i dr. Bolesti srca počinju u mladosti // Am. Heart Assoc. sastanak. - 1999, novembar 9. - Sažetak # 2760. - P. 1234-1241.

48. Varijacije i trendovi u učestalosti dječjeg dijabetesa u Evropi. Studijska grupa EURODIAB ACE // Lancet. - 2000. - Vol. 355 (9207). - P. 873-876.

49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Upotreba i zloupotreba HOME modeliranja // Dijabetes. - 2004. - knj. 27. - Ne. 6. - P. 14871495.

Primljeno 03/10/2014

Vasiliev Alexander Petrovich, Dr. dušo. Nauk, glavni istraživač Odjela za arterijsku hipertenziju i koronarnu insuficijenciju Znanstvenog odjela za kliničku kardiologiju Ogranka Savezne državne proračunske institucije "Istraživački institut za kardiologiju" Sibirskog ogranka Ruske akademije medicinskih nauka "Kardiološki centar Tjumen".

Adresa: 625026, Tjumenj, ul. Melnikaite, 111. E-mail: [email zaštićen] Streltsova Nina Nikolaevna, istraživačica Odeljenja za arterijsku hipertenziju i koronarnu insuficijenciju Naučnog odseka za kliničku kardiologiju Ogranka Savezne državne proračunske institucije „Istraživački institut za kardiologiju“ Sibirskog ogranka Ruske akademije medicinskih nauka „Kardiološki centar Tjumen“. Adresa: 625026, Tjumenj, ul. Melnikaite, 111. E-mail: [email zaštićen]

UDK 616-08-035 + 616-08-031.81

O MOGUĆNOSTIMA KORIŠTENJA DIREKTNOG INHIBITORA RENINA ALISKIREN ZA LIJEČENJE SOCIJALNO ZNAČAJNIH BOLESTI

A.F. Kolpakova

FGBU "Dizajn i tehnološki institut za računarstvo" SB RAS, Novosibirsk

E-mail: [email zaštićen]

IZGLEDI KORIŠTENJA DIREKTNOG INHIBITORA RENINA ALISKIREN ZA LIJEČENJE SOCIJALNO ZNAČAJNIH BOLESTI

Dizajn tehnološki institut za digitalne tehnike SB RAS, Novosibirsk

Pregled analizira rezultate randomiziranih studija efikasnosti i sigurnosti direktnog inhibitora renina aliskirena u liječenju pacijenata s arterijskom hipertenzijom u kombinaciji s pretilošću, dijabetesom melitusom, menopauzom i oštećenjem bubrega; hronična bolest bubrega, metabolički sindrom. Utvrđeno je da aliskiren ima ne samo hipotenzivne, već i kardio- i renoprotektivne efekte, što može proširiti indikacije za njegovu upotrebu.

Ključne riječi: direktni inhibitor renina, efikasnost i sigurnost liječenja, organoprotektivni učinak.

Ovaj pregled analizira rezultate randomiziranih studija efikasnosti i sigurnosti direktnog inhibitora renina aliskirena u liječenju pacijenata s arterijskom hipertenzijom povezanom s pretilošću, dijabetesom, menopauzom, zatajenjem bubrega, kroničnim bolestima bubrega i metaboličkim sindromom. Autori zaključuju da, uz hipotenzivno djelovanje, aliskiren vrši kardioprotektivne i renoprotektivne efekte koji mogu proširiti indikacije za upotrebu ovog lijeka. Ključne riječi: direktni inhibitor renina, efikasnost i sigurnost liječenja, organoprotektivni učinak.

Uvod

Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, društveno značajne nezarazne bolesti čine 63% svih smrtnih slučajeva ili približno 36 miliona smrtnih slučajeva godišnje, što nanosi ogromnu štetu društveno-ekonomskom razvoju većine zemalja svijeta. U ekonomski razvijenim zemljama svijeta kardiovaskularne bolesti (KVB), uključujući arterijsku hipertenziju (AH), zauzimaju vodeće mjesto u strukturi morbiditeta i mortaliteta. Oko 40% odrasle populacije Ruske Federacije ima povišen nivo krvnog pritiska (BP). Poznato je da je hipertenzija najvažniji faktor rizika za infarkt miokarda i cerebralni moždani udar, koji uglavnom određuje visoku stopu smrtnosti u našoj zemlji. Uprkos napretku u efikasnosti liječenja KVB, broj ljudi s nekontrolisanom ili rezistentnom hipertenzijom raste. Tu je i problem slabe privrženosti pacijenata liječenju.

Studije posljednjih decenija dokazale su ulogu simpatičko-nadbubrežnog i renin-angiotenzin-al-dosteronskog sistema (RAAS) u stvaranju i napredovanju hipertenzije, srčanog zatajenja, hroničnih bolesti bubrega i sistemske ateroskleroze. Pored toga, RAAS je uključen u procese rasta i razvoja tkiva, modulaciju upale i apoptoze, kao i u pojačavanju sinteze i sekrecije brojnih neurohumoralnih supstanci. Ključna komponenta RAAS je enzim renin koji uzrokuje transformaciju angiotenzinogena u angiotenzin I (AT1). AT1 se zatim pretvara uz pomoć enzima koji pretvara angiotenzin (ACE) u angiotenzin II (AT11), najaktivniji u ljudi. Dakle, ton RAAS-a u cjelini ovisi o aktivnosti renina i, prema tome, ozbiljnosti pridruženih pozitivnih i negativnih učinaka njegovih komponenata na ciljno tkivo (miokardij, vaskularni zid, bubrežno tkivo), koji se ostvaruju interakcijom s receptorima za AT1 i AT11, i takođe receptori za aldosteron. Ako se naredne faze aktivacije RAAS mogu izvesti uz učešće različitih enzima, tada je stvaranje AT1 iz angiotenzinogena nemoguće bez učešća renina. Na osnovu rezultata kliničkih studija može se tvrditi da je aktivnost renina u plazmi jedan od najpouzdanijih markera nepovoljne prognoze za KVB. Dakle, L. Sechi i dr. (2008), istražujući 247 hipertenzivnih pacijenata, pokazali su da povećanje aktivnosti renina u plazmi predisponira aktivaciju veza zavisnih od endotela i hemostaze u plazmi i, shodno tome, povećava vjerovatnoću tromboze, uključujući na nivou mikrocirkulacije, što prirodno pogoršava ozbiljnost oštećenja ciljnih organa. Pronađena je direktna korelacija između aktivnosti renina u plazmi, koncentracije fibrinogena u serumu, nivoa D-dimera u plazmi i inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1, kao i znakova hipertenzivnog oštećenja srca i bubrega. Pored toga, postoje mnoge okolnosti u kojima se aktivnost renina u plazmi može trajno povećavati kod pacijenta:

Hipertenzija, metabolički sindrom, dijabetes melitus tipa 2, abdominalna pretilost, hronična bolest bubrega. Povećanju aktivnosti renina u plazmi predisponiraju i lijekovi koji blokiraju naknadni nivo RAAS, prvenstveno inhibitori enzima koji konvertuju angitensin (ACE inhibitori), kao i povećanje izlučivanja natrijuma, posebno tiazidnih diuretika.

Posljednjih godina farmakološka kontrola aktivnosti RAAS provodila se u smjeru ograničavanja proizvodnje AT11 inhibicijom ACE, blokiranjem AT11 i receptora aldosterona, kao i ograničavanjem sekrecije renina, uglavnom primjenom β-blokatora. Analiza mehanizma djelovanja modernih antihipertenzivnih lijekova koji se preporučuju kao lijekovi prve linije koji utječu na RAAS pokazala je da svi oni, osim β-blokatora, dovode do povećanja nivoa renina, prorenina i ACE. Stoga je upotreba diuretika praćena povećanjem nivoa prorenina, renina, aPF, AT1, AT11 u plazmi i AT11 u tkivima. Upotreba ACE inhibitora povezana je s izraženijim povećanjem sadržaja prorenina, renina, ACE i AT1. Utvrđeno je da upotrebu blokatora AT1 receptora (ARB) prati stimulacija svih medijatora RAAS: značajan porast prorenina, renina, APF, AT1, AT11 u plazmi i AT11 u tkivima.

Brojne studije pokazale su da je vjerovatnije da će se postulirati o adekvatnom smanjenju aktivnosti RAAS uz pomoć ACE inhibitora, ARB-a ili aldosterona, nego što se zapravo postiže, budući da se razvija fenomen "bijega". Da bi se prevazišao ovaj fenomen, koriste se kombinacije ACE inhibitora + ARB + \u200b\u200bβ-blokatora, ACE inhibitora + spironolakton. Stoga je renin bio i ostao najatraktivnija meta za farmakologe, budući da je ključna karika u RAAS-u.

Svrha studije: analizirati literaturne podatke o efikasnosti i sigurnosti monoterapije i kombinovane terapije direktnim inhibitorom renina (DIR) takvih društveno značajnih bolesti kao što su kardiovaskularne bolesti, hronične bolesti bubrega, metabolički sindrom, dijabetes melitus.

Efikasnost i sigurnost monoterapije aliskirenom

Pojava PIR-a može se smatrati načinom postizanja potpunije kontrole aktivnosti RAAS-a i prevladavanja fenomena "bijega". Direktni inhibitor renin - aliskirena (Novartis, Švicarska) djeluje vezanjem na aktivno mjesto molekula renina, sprječava vezivanje renina za angiotenzinogen i na taj način blokira stvaranje AT1, preteče ATP. Aliskiren je prošao klinička ispitivanja, registriran je u mnogim zemljama svijeta, uključujući Rusiju, i preporučuje se za liječenje arterijske hipertenzije kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima.

Kao rezultat analize kontroliranih kliničkih ispitivanja (RCT), efikasnost i sigurnost aliskirena kao antihipertenzivnog pre-lijeka

paratha za monoterapiju. Dakle, u osmonedeljnoj placebom kontroliranoj studiji, efikasnost i sigurnost A procijenjeni su kod 672 pacijenta sa stepenom I-II hipertenzije, a otkriveno je i smanjenje SBP i DBP ovisno o dozi. Antihipertenzivni učinak PIR-a zadržao se dvije sedmice nakon povlačenja. Aliskiren se dobro podnosio, učestalost neželjenih događaja nije se razlikovala od placeba. Objedinjena analiza kliničkih ispitivanja koja je uključivala 8481 pacijenta koji je primao PIR monoterapiju ili placebo pokazala je da je pojedinačna doza PIR u dozi od 150 ili 300 mg dnevno uzrokovala smanjenje SBP za 12,5 i 15,2 mm Hg. Art. u poređenju sa smanjenjem od 5,9 mm Hg. Art. kod pacijenata koji su primali placebo (str<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Studija antihipertenzivnog učinka PIR-a u usporedbi s ACE inhibitorom kod pacijenata s blagom i umjerenom hipertenzijom utvrdila je sljedeće: PIR značajno više smanjuje SBP i DBP nego ramipril. Nakon 12 tjedana liječenja, SBP i DBP se vraćaju na početnu razinu brže nakon prekida liječenja ramiprilom nego nakon prekida liječenja aliskirenom. Usporedba hipotenzivne efikasnosti aliskirena, irbesartana i ramiprila nakon propuštene doze pokazala je da je u ovom slučaju postignuto smanjenje krvnog pritiska bilo značajno veće u PIR skupini nego u skupini koja je primala ramipril.

Usporedbom terapijskog potencijala PIR-a s potencijalom drugih antihipertenzivnih lijekova, pokazalo se da je PIR u stupnjevanim dozama od 75, 150 i 300 mg / dan jednako učinkovit kao hidroklorotiazid (HCT) u dozama od 6,25, 12,5 i 25 mg / dan. dana Istodobno, u bolesnika s blagom i umjerenom hipertenzijom učestalost postizanja ciljanog nivoa krvnog pritiska pri primjeni PIR-a u dozi od 75 mg / dan iznosila je 51,9%, a s porastom dnevne doze na 300 mg - 63,9%. Prema L. A. Sica i dr. (2006), da bi se postigla adekvatna kontrola krvnog pritiska u gotovo 45% pacijenata sa blagom i umjerenom hipertenzijom, koji su primali aliskiren u dnevnoj dozi od 150-300 mg, postalo je potrebno propisivanje dodatnog diuretika. Utvrđeno je da je ozbiljnost antihipertenzivnog učinka aliskirena u rasponu doza od 75-300 mg / dan ekvivalentna 100 mg / danu losartana.

Prema studiji A.H. Gradman i dr. (2005), aliskiren u dozi od 150 mg / dan imao je sličnu efikasnost i uporedivu sigurnost sa irbesartanom u istoj dozi. U RCT-u tijekom 8 tjedana u kojem je sudjelovalo 1123 pacijenta s blagom do umjerenom hipertenzijom, pokazano je da je PIR monoterapija u rasponu doza od 75, 150 i 300 mg / dan jednako učinkovita kao monoterapija valsartanom u dozama od 80, 160 i 320 mg / dan. dana M. Weir i dr. (2006) u metaanalizi osam RCT-a, u kojoj je sudjelovalo 8570 pacijenata, otkrili su da kod blage i umjerene hipertenzije monoterapija aliskirenom (75-600 mg / dan) dovodi do smanjenja krvnog pritiska ovisnog o dozi bez obzira na dob i spol pacijenata. ... Generalno, mora se zaključiti da

PIR efikasno snižava uredski i dnevni krvni pritisak, kao i ekvivalentne doze drugih antihipertenzivnih lijekova; može biti malo efikasniji od rutinski korištenih ACE inhibitora i ARB-a. Potonja okolnost očigledno je povezana s dugim vremenom tokom kojeg se koncentracija PIR-a smanjuje za 50%, zbog čega se u ranim jutarnjim satima postiže adekvatna kontrola krvnog pritiska. Ova činjenica će vjerovatno imati ozbiljan klinički značaj u prevenciji negativnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja.

Utvrđeno je da je Aliskiren izuzetno siguran kako kod zdravih dobrovoljaca tokom ispitivanja faze I, tako i kod pacijenata sa hipertenzijom. Incidencija neželjenih reakcija koja je dovela do odbijanja pacijenata da nastave ispitivanje bila je usporediva sa onom u placebo grupi. Najčešće zabilježene nuspojave su umor, glavobolja, hipotenzija, vrtoglavica i proljev. Treba napomenuti da učestalost nuspojava ovisi o dozi lijeka. Važno je da PIR ne utječe na metabolizam endogenog bradikinina i supstance P, stoga ne dovodi do manifestacije kašlja i angioedema toliko često kao ACE inhibitor. Općenito, podnošljivost PIR-a je usporediva s podnošljivošću antagonista angiotenzinskih receptora i placeba. Aliskiren ne samo da dobro podnose pacijenti s oštećenom funkcijom jetre, već ima i farmakokinetički profil koji ne ovisi o težini zatajenja jetre. Potonja okolnost omogućava da se PIR smatra lijekom izbora kod pacijenata s hipertenzijom s istodobnom blagom i umjerenom hepatocelularnom insuficijencijom. Štoviše, postoje podaci o sigurnosti primjene aliskirena u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (pri glomerularnoj filtraciji većoj od 35 ml / min / 1,73 m2), dijabetesom melitusom, pretilošću, metaboličkim sindromom i zatajenjem srca, kao i u starijim dobnim skupinama. Istovremeno, postoji potencijalna opasnost od pogoršanja funkcije bubrega u pozadini upotrebe PIR-a u monoterapiji ili u kombinaciji s ARB-om kod pacijenata sa klinički značajnom stenozom bubrežne arterije, tokom parenteralne anestezije, kao i kod osoba koje primaju dugotrajne visoke doze inhibitora ciklooksigenaze-2. ...

Kombinovana terapija uključujući aliskiren. U većini slučajeva hipertenzivni bolesnici trebaju kombinovanu terapiju s dva ili tri antihipertenzivna lijeka da bi postigli ciljni krvni pritisak. Kliničke studije pokazale su da se antihipertenzivna efikasnost PIR-a povećava u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lijekovima. Stoga je utvrđeno da kombinirana upotreba aliskirena i valsartana ima sinergijski učinak na stupanj smanjenja krvnog tlaka i premašuje učinkovitost svake od ovih komponenti u obliku monoterapije. Učinak aliskirena, valsartana i kombinacije ovih lijekova na krvni pritisak proučavan je u velikoj studiji u 312 klinička centra (SAD, Španija

niya, Njemačka) uz učešće 1797 pacijenata s hipertenzijom. Na kraju 8. sedmice liječenja zabilježeno je da se pod djelovanjem kombinacije aliskirena i valsartana krvni tlak značajno smanjio u većoj mjeri nego kada se koristi samo aliskiren ili valsartan. U 2009. godini objavljeni su rezultati multicentričnog kontrolisanog kliničkog ispitivanja u kojem je efikasnost PIR-a i HCT-a (početna antihipertenzivna terapija) uspoređena kod 1124 pacijenta sa hipertenzijom; ako je potrebno, tim lijekovima je dodan amlodipin. Na kraju perioda monoterapije (12. sedmica) postalo je jasno da PIR dovodi do izraženijeg smanjenja krvnog pritiska od HCT (-17,4 / -12,2 naspram 4,7 / -10,3 mm Hg, str<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. White i dr. (2010) analizirali su sigurnost i podnošljivost PIR-a u kombinaciji s ARB-ima i tiazidnim diureticima u liječenju hipertenzije prema 13 RCT-a, uključujući 9 kratkoročnih (8 tjedana) i 4 dugoročna (2652 tjedna) za period do 31. kolovoza 2009. studija je obuhvatila 12942 pacijenta sa hipertenzijom u 1. i 2. stadijumu. Kao rezultat kratkotrajnih ispitivanja utvrđeno je da pacijenti podnose kombinaciju PIR-a s ARB-ovima (valsartan ili losartan) ili tiazidnim diuretikom na isti način kao i monoterapiju ovim lijekovima. Ovi podaci su potvrđeni u dugotrajnim studijama. Istodobno, u kratkotrajnim studijama na pacijentima liječenim kombinacijom aliskiren- + valsartan ili aliskiren + losartan, neželjene reakcije otkrivene su kod 32,2-39,6%, a monoterapijom - kod 30,0-39,6% pacijenata. U dugoročnim studijama, nuspojave su uočene u 55,5% pacijenata koji su primali kombinaciju aliskiren + losartan, u 45% - aliskiren + diuretik i nisu se značajno razlikovale od onih kod monoterapije losartanom (53,%) i diuretikom (48,9 %). Drugim riječima, sigurnost i podnošljivost kombinirane terapije aliskirenom s ARB valsartanom ili losartanom bile su slične onima u monoterapiji ovim lijekovima.

Y. Liu i dr. (2014), kao rezultat analize 19 RCT-a, uključujući 13614 hipertenzivnih bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju aliskiren + amlodipin i aliskiren + hidrokloptiazid, zaključili su da je kombinirana terapija dovela do značajnih (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

Organoprotektivno djelovanje aliskirena. U eksperimentu

studije na životinjama pokazale su sposobnost aliskirena da indukuje vazodilataciju bubrežnih arterija i poveća minutnu diurezu, dovede do reverzije albuminurije, smanji stvaranje superoksidnih radikala, djeluje protuupalno i antiaterosklerotički, a također doprinosi smanjenju hipertrofije lijeve komore. U isto vrijeme, reno- i kardioprotektivne osobine aliskirena bile su uporedive sa svojstvima valsartana.

Kardioprotektivni i nefroprotektivni učinak PIR-a potvrđen je u liječenju pacijenata s hipertenzijom i hroničnom bolešću bubrega u mnogim kliničkim studijama. S.C. Tang. i dr. (2012) otkrili su da je kod pacijenata sa nedijabetičnom nefropatijom dodavanje PIR losartanu značajno smanjilo proteinuriju. Autori povezuju nefroprotektivni efekat PIR-a sa otkrivenim smanjenjem nivoa cirkulacije interleukin-6 i transformirajućeg faktora rasta beta (TGF-β).

Studija AVOID - Aliskiren u procjeni proteinurije kod dijabetesa (dio programa ASPIRE HIGHER), u kojoj su sudjelovali i ruski klinički centri, osmišljena je kako bi se procijenila sposobnost aliskirena da zaštiti ciljne organe u različitim situacijama koje karakterizira vrlo visok rizik od potencijalno fatalnih komplikacija. U 599 pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom sa hipertenzijom proučavan je efekat kombinacije maksimalnih doza losartana i aliskirena na izlučivanje albumina u urinu, procenjen odnosom albumina i kreatinina u urinu. Dodavanje aliskirena (300 mg / dan) losartanu (100 mg / dan) praćeno je značajnim smanjenjem odnosa albumina / kreatinina u urinu za 20%, uključujući smanjenje tog odnosa za 50% ili više kod 24,7% pacijenata. Istovremeno, kada se losartan kombinirao s placebom, smanjenje udjela albumina / kreatinina u urinu za 50% ili više postignuto je samo za 12,5%. Renoprotektivni učinak aliskirena nije ovisio o krvnom tlaku. U studiji M. Ohsawe i dr. (2013) pokazali su da dodavanje aliskirena u terapiju ARB-om kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega s hipertenzijom dovodi do značajnijeg smanjenja krvnog pritiska i poboljšanja funkcije srca i bubrega u odnosu na dodavanje benazeprila.

Prema rezultatima studije ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment), dodavanje alis-kirena u standardni režim liječenja za kronično zatajenje srca (CHF) sa znakovima nepovoljne prognoze (uporni porast natrijum-uretičnog peptida u plazmi) i hipertenzije omogućilo je poboljšanje kliničkog stanja, smanjenje odnos veličine mitralne regurgitacije prema površini mitralnog otvora i transverzalnog krvotoka. Zahvaljujući aliskirenu, koncentracija markera deadaptivne neurohumoralne aktivacije (nivoi natriuretskog peptida u mozgu u plazmi (BNUP) i njegovog prekursora, koncentracija aldosterona u urinu, aktivnost renina u plazmi) smanjila se. Istovremeno, nivo BNP tokom terapije dodatkom 150 mg aliskirena smanjio se 5 puta više nego kod standardne terapije.

U randomiziranoj studiji ALLAY (The

Aliskiren-ovoj procjeni hipertrofije lijeve komore) prisustvovalo je 465 hipertenzivnih pacijenata koji su primali aliskiren u dozi od 300 mg, losartan - 100 mg dnevno ili njihovu kombinaciju. Dok su primali PIR, aktivnost renina i koncentracija aldosterona u plazmi smanjili su se, ali ovi pokazatelji su se povećali tokom liječenja losartanom. Alis-kiren je takođe uzrokovao smanjenje indeksa miokardijalne mase lijeve komore, što je odražavalo regresiju hipertrofije kod pacijenata sa hipertenzijom i prekomjernom težinom. Kombinacija aliskirena i losartana rezultirala je daljnjim smanjenjem hipertrofije lijeve komore.

Kliničke studije I.M. Fushtey i dr. (2013) pokazali su da antihipertenzivna terapija PIR-a kod pacijenata sa hipertenzivnom nefropatijom i metaboličkim sindromom tokom 3 mjeseca. značajno smanjio nivo holesterola i triglicerida, inzulinsku rezistenciju i poboljšanu bubrežnu funkciju (smanjena mikroalbuminurija i povećana glomerularna filtracija) i funkcionalno stanje vaskularnog endotela.

Rezultati završenih studija programa ASPIRE HIGHER (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) i niza drugih kratkoročnih RCT-a pokazali su visoku kliničku efikasnost i organoprotektivni učinak alis-kirena kako u monoterapiji, tako i u kombiniranoj terapiji. Međutim, studije ASPIRE i AVANTGARDE dale su oprečne rezultate. ASPIRE studija pokazala je da dodavanje aliskirena optimalnom režimu liječenja za pacijente s infarktom miokarda ne sprječava razvoj pregradnje lijeve komore, već dovodi do izraženijih neželjenih reakcija u obliku bubrežne disfunkcije, hipotenzije i hiperkalemije.

Određene nade povezane su s dvostrukom blokadom RAAS-a korištenjem kombinacije aliskirena i standardne terapije (ACE inhibitori ili ARB) kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 s visokim rizikom od kardiovaskularnih i bubrežnih komplikacija. 8561 pacijent je sudjelovao u ALTITUDE - Aliskiren Trial I Diabetes Type 2 koristeći krajnje točke kardio-bubrežnih bolesti (dio programa ASPIRE HIGHER). Primarni cilj ove studije bio je procijeniti učinkovitost dodavanja alis-kirena u standardnu \u200b\u200bterapiju s obzirom na učinak na kombiniranu krajnju točku (kardiovaskularna smrt i komplikacije: uspješna reanimacija, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar, neplanirana hospitalizacija zbog CHF; razvoj završne faze kronične bubrežne insuficijencije , udvostručavanje serumskog kreatinina, smrt zbog uzroka povezanih s oštećenjem bubrega). Ova studija je prekinuta rano zbog nedostatka efikasnosti dodavanja aliskirena u standardnu \u200b\u200bterapiju i neželjenih reakcija poput nefatalnog moždanog udara, oštećenja bubrega, hiperkalemije i hipotenzije. Na osnovu nalaza, kombinovana terapija s aliskirenom i ACE inhibitorom ili ARB ne preporučuje se pacijentima sa AD i dijabetesom ili bubrežnom insuficijencijom. Tada su Odbor za medicinske proizvode Evropske medicinske agencije i Administracija za hranu i lijekove Sjedinjenih Država izvijestili da antihipertenzivi,

Izvještaj G. Mihai i suradnika nije u suprotnosti s rezultatima ALTITUDE. (2013), koji su u RCT ustanovili ubrzanu progresiju ateroskleroze aorte u odnosu na placebo pri uzimanju aliskirena u dozi od 300 mg dnevno tokom 36 sedmica prilikom analize rezultata trodimenzionalne magnetne rezonance kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima. Zbog ove činjenice studija je prekinuta prije roka.

Još jedno razočaranje stiglo je iz izvještaja studije ASTRONAUT. Pretpostavljalo se da bi dodavanje aliskirena tradicionalnoj terapiji zatajenja srca ACE inhibitorima, antagonistima aldosterona i blokatorima angiotenzinskih receptora imalo dodatni efekat na smrtnost i rizik od ponovljenih hospitalizacija. Međutim, dobiveni rezultati pokazali su da nije bilo značajne razlike između kontrolne skupine i skupine pacijenata liječenih kombinacijom lijekova s \u200b\u200bdodatkom aliskirena, u pogledu primarnih krajnjih točaka - broja regos-nutricionalizacija i smrtnih slučajeva od KVB. Istovremeno, rizik od neželjenih efekata u obliku hiperkalemije, hipotenzije i bubrežne insuficijencije povećao se u odnosu na placebo.

Stoga u literaturi postoje oprečni podaci o rezultatima liječenja aliskirenom u kombinaciji s ACE inhibitorom ili ARB. Možda su ove kontradikcije posljedica činjenice da je u studiji ALTITUDA liječenje provedeno visokom dozom (330 mg / dan) aliskirena u kombinaciji s visokim dozama ACE inhibitora ili ARB. Nedavno istraživanje W.P. Wu i dr. (2012) otkrili su da dodavanje 150 mg aliskirena ACE inhibitoru ili ARB-u kod 103 kineskih pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega tokom 6 mjeseci. doprinijeli kontroli krvnog pritiska i smanjenju proteinurije kako u grupi s istodobnim dijabetesom tipa 2, tako i bez nje. Istodobno, nije bilo značajnih promjena u brzini glomerularne filtracije i koncentraciji kalijuma, osim toga, aliskiren ne samo da smanjuje aktivnost renina u plazmi, već utječe i na ekspresiju receptora prorenina, koji igraju važnu ulogu u metabolizmu kalijuma.

U Kanadi je 903346 pacijenata starih 66 godina i starijih koji su bili hospitalizirani s raznim bolestima (hiperkalemija, akutna renalna ishemija, cerebralni moždani udar) primalo liječenje aliskirenom u kombinaciji s ACE inhibitorom ili ARB 28 mjeseci. Kao rezultat multivarijantne analize utvrđeno je da terapija aliskirenom nije povezana sa značajnim povećanjem rizika od hospitalizacije zbog hiperkalemije, moždanog udara ili akutne bubrežne insuficijencije. Liječenje PIR-a u kombinaciji s ACE inhibitorima ili ARB-om kod pacijenata s kroničnim bolestima bubrega, dijabetesom, CHF tokom 28 mjeseci. takođe nije praćeno porastom nuspojava. Istraživač R.M. Touyz (2013) iz Kanade.

Zaključak

Dakle, na osnovu analize gore navedenog

rezultatima studija može se zaključiti da direktni inhibitor renina aliskiren ima visok antihipertenzivni potencijal, povoljan terapijski profil, visoku sigurnost, dobru toleranciju i izražen organoprotektivni učinak. Multicentrične randomizirane studije dokazale su efikasnost i sigurnost kombinovane terapije s aliskirenom + amlodipinom, aliskirenom + amlodipinom + hidroklorotiazidom kod hipertenzije različitog porijekla. Stoga je aliskiren indiciran za većinu pacijenata sa hipertenzijom kao dodatna klasa antihipertenzivnih lijekova za kombiniranu terapiju, a to se odražava u ruskim smjernicama za dijagnozu i liječenje arterijske hipertenzije (2010). U ovu grupu mogu se uključiti i pacijenti sa utvrđenom prekomjernom aktivacijom RAAS-a, sa AH različitog porijekla, metaboličkim sindromom, pretilošću, hroničnom bubrežnom insuficijencijom, hroničnom bolešću bubrega, kao i AH u žena u menopauzi i postmenopauzi.

Ipak, ostaje niz neriješenih problema, posebno kombinirana terapija aliskirenom i ACE inhibitorom ili ARB, koja zahtijevaju dodatna istraživanja.

Književnost

1. Vasyuk Yu.A., Sadulaeva I.A., Yushchuk E.N. i drugi inhibitori Renina - novi smjer u liječenju arterijske hipertenzije // Ter. arhiva. - 2010. - br. 9. - S. 53-59.

2. Izvještaj SZO o globalnoj situaciji s NCD-om. Analiza globalnog tereta nezaraznih bolesti, njihovih faktora rizika i determinanti. - Ženeva: WHO, 2011. - 176 str.

3. Dijagnoza i liječenje arterijske hipertenzije. Ruske preporuke (četvrta revizija) // Sistemska hipertenzija. - 2010. - br. 3. - S. 5-26.

4. Mukhin N.A., Fomin V.V. Renin je meta direktne farmakološke blokade kod arterijske hipertenzije // Ter. arhiva. - 2009. - br. 8. - S. 5-9.

5. Fushtei I.M., S.L. Podsevakhina, A.I. Palamarchuk i suradnici: Učinak antihipertenzivne terapije na funkcionalno stanje bubrega, pokazatelje metaboličkog statusa i aktivnost upale u bolesnika s hipertenzivnom nefropatijom // Bilten hitne i restorativne medicine. - 2013. - T. 14, br. 1. - S. 63-67.

6. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. Direktni inhibitor renina aliskiren - nove mogućnosti zaštite bubrega kod hipertenzije // Klinička nefrologija. -2009. - br. 1 - S. 44-49.

7. Andersen K., Weinberger M. H., Egan B. et al. Uporedna efikasnost i sigurnost aliskirena, oralnog direktnog inhibitora renina i ramiprila kod hipertenzije: 6-mjesečno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje // Hipertenzija. - 2008. - knj. 26. - P. 589-599.

8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. i dr. Inhibicija renina aliskirenom: gdje smo sada i kuda idemo? // J. Hypertens. - 2006. - knj. 24. - P. 243-256.

9. Brown M., McInnes G., Papst C. i dr. Kombinacija aliskirena i blokatora kalcijumovih kanala amlodipina kao početna strategija liječenja za kontrolu hipertenzije (ACCELERATE): randomizirano ispitivanje paralelnih grupa // Lancet. - 2011. - knj. 377. - P. 312-320.

10. Choi D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. i dr. Aliskiren poboljšava bubrežnu upalu i fibrozu izazvanu jednostranim ureterom

opstrukcija kod miševa // J. Urol. - 2011. - knj. 186. - P. 694-701.

11.2013 ESH / ESC Smjernice za liječenje arterijske hipertenzije. Radna grupa za upravljanje arterijskom hipertenzijom Europskog društva za hipertenziju (ESH) i Europskog kardiološkog društva (ESC) // J. Hypertens.

2013. - Vol. 31. - P. 1281-1357.

12. Danser A. H. J., Deinum J. Renin, prorenin i navodni receptor za prorenin // Hipertenzija. - 2005. - sv. 46. \u200b\u200b- P. 10691076.

13. Daugherty K.K. Aliskiren // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2008. -Vol. 65, No. 14. - P. 1323-1332.

14. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Renalni i hormonalni odgovori na direktnu inhibiciju renina aliskirenom u zdravog čovjeka // Cirkulacija. - 2008. - knj. 117. - Ne. 25. -P. 3199-3205.

15. Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. i dr. Učinak aliskirena na smrtnost nakon otpuštanja i ponovni prijem kod zatajenja srca kod pacijenata hospitaliziranih zbog zatajenja srca: randomizirano ispitivanje ASTRONAUT // JAMA. - 2013. - knj. 309. - P. 1125-1135.

16. Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. i dr. Diferencijalni efekti kombinacije aliskiren / amlodipin i monoterapije visokim dozama amlodipina na endotelnu funkciju kod starijih hipertenzivnih bolesnika // Am. J. Hypertens. - 2014. - knj. 27, No. 1. - str. 1420.

17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. i dr. Nema povećanja neželjenih događaja tokom upotrebe aliskirena među ontario pacijentima koji su primali inhibitore enzima koji pretvaraju angiotenzin ili blokatore angiotenzin receptora // Can. J. Cardiol. - 2013. - knj. 29. - Ne. 5. -P. 586-591.

18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. i dr. Aliskiren, novi oralno efikasni inhibitor renina, pruža antihipertenzivnu efikasnost i placebo sličnu podnošljivost sličnu blokatoru AT1 receptora kod hipertenzivnih bolesnika // Cirkulacija. - 2005. -Vol. 111. - P. 1012-1018.

19. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. Direktna inhibicija renina aliskirenom kod gojaznih pacijenata sa arterijskom hipertenzijom // Hipertenzija. - 2007. - knj. 49, No. 5. - P. 1047-1055.

20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. \u200b\u200bi dr. Inhibitor renina aliskiren poboljšava oštećenu bioraspoloživost dušikovog oksida i štiti od aterosklerotskih promjena // Hipertenzija. - 2008. -Vol. 52. - P. 563-557.

21. Kario K., Pickering T. G., Umeda Y. i dr. Jutarnji skok krvnog pritiska kao prediktor tihe i kliničke cerebrovaskularne bolesti kod starijih hipertenziva. Prospektivna studija // Cirkulacija. - 2003. - sv. 107. - P. 1401-1406.

22. Kim S., Iwao H. Molekularni i ćelijski mehanizmi kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti posredovanih angiotenzinom II. Pharmacol. Rev. - 2000. - knj. 52, No. 5. - R. 11-34.

23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren / amlodipin vs. aliskiren / hidroklorotiazid kod hipertenzije: indirektna metaanaliza ispitivanja u kojima se uspoređuju dvije kombinacije vs. monoterapija // Am. J. Hypertens. - 2014. - knj. 27, No. 2. - P. 268-278.

24. Mende C.W. Primjena izravne inhibicije renina na kroničnu bolest bubrega // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2010. - knj. 14. -P. 130-149.

25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. i dr. Učinak Aliskirena na progresiju plaka kod utvrđene ateroskleroze upotrebom 3D MRI visoke rezolucije (ALPINE): dvostruko slijepo placebo kontrolirano ispitivanje [Elektronski izvor] // J. Am. Heart Assoc. - 2013. - knj. 2, No. 3

Doi: 10.1161 / JAHA.112.004879.

26. McMurray J., Pitt B., Latini R. i dr. Učinci oralnog direktnog inhibitora renina aliskirena kod pacijenata sa simptomatskim zatajenjem srca // Circ. Heart Fail. - 2008. - knj. 1. - str. 17-24.

27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. i dr. Poremećaj kardijalnog preoblikovanja nakon infarkta kod kronične bubrežne bolesti posljedica je prekomjernog oslobađanja renina // Lab. Investirajte. - 2012. - knj. 92, No. 12. - P. 17661776.

28. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. i dr. Aliskiren, oralni renin

inhibitor, pruža djelotvornost koja ovisi o dozi i održivu 24-satnu kontrolu krvnog tlaka kod pacijenata s hipertenzijom // Am. Coll. Kardiol. - 2007. - knj. 49. - P. 1157-1163.

29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. i dr. Dodavanje aliskirena blokatoru angiotenzinskih receptora poboljšava ambulantni profil krvnog pritiska i kardiorenalnu funkciju bolje od dodavanja benazeprila kod hronične bolesti bubrega // Int. Mol. Sci. - 2013.

Vol. 14. - P. 15361-15375.

30. Oparil S., Yarows S. A., Patel S. et al. Učinkovitost i sigurnost kombinirane primjene aliskirena i valsartana u bolesnika s hipertenzijom: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje // Lancet. - 2007.

Vol. 370. - P. 221-229.

31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. i dr. Kardiorenalne krajnje tačke u ispitivanju aliskirena za dijabetes tipa 2 // N. Engl. J. Med. - 2012. - knj. 367. - P. 2204-2213.

32. Pool J. L., Schmieder R. E., Azizi M. et al. Aliskiren, oralno efikasni inhibitor renina, pruža antihipertenzivnu efikasnost sam u kombinaciji sa valsartanom // Am. J. Hypertens. - 2007.

Vol. 20. - P. 11-20.

33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. i dr. Aliskiren, inhibitor humanog renina, poboljšava oštećenje srca i bubrega kod dvostrukih transgenih štakora // Hipertenzija. - 2005. - sv. 46. \u200b\u200b- P. 569576.

34. Shah S., Coakley C., Hough A. i dr. Ispitivanje aktivnosti renina u plazmi za vođenje terapije lijekovima trostrukog antireninskog sistema kod pacijenta sa teško liječivom hipertenzijom // Ann. Pharmacother. - 2013.

Vol. 47, No. 11. - P. 1562-1568.

35. Schmieder R. E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Dugoročna antihipertenzivna efikasnost i sigurnost oralnog direktnog inhibitora renina aliskirena. Dvanaestomjesečno randomizirano, dvostruko slijepo komparativno ispitivanje s hidroklorotiazidom // Cirkulacija. -2009. - Vol. 119. - P. 417-425.

36. Sechi L. A., Novello M., Colussi G. i dr. Povezanost renina u plazmi s protrombotičnim stanjem kod hipertenzije: značaj za oštećenje organa // Am. J. Hypertens. - 2008. - knj. 21, No. 12.

37. Sen S., Saberle S., Ozyigit T. i sur. Aliskiren: pregled podataka o efikasnosti i sigurnosti sa fokusom na prošla i nedavna klinička ispitivanja // Ther. Adv. Chronic Dis. - 2013. - knj. 4, No. 5. - P. 232-241.

38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. i dr. Aliskiren, novi inhibitor renina, dobro se podnosi i postiže efekte snižavanja BP sam ili u kombinaciji sa HCTZ tokom dugotrajnog liječenja hipertenzije (52 tjedna) // Eur. Heart J. - 2006. - 27, sažetak suppl. - str. 121.

39. Scirica B. M., Morrow D. A., Bode C. i sur. Aliskiren u istraživanjima hipertrofije lijeve komore (ALLAY). Učinak direktnog inhibitora renina aliskirena, blokatora angiotenzinskih receptora losartana, ili oboje, na masu lijeve komore kod pacijenata sa hipertenzijom i hipertrofijom lijeve komore // Cirkulacija. -2009. - Vol. 119. - P. 530-537.

40. Solomon S., Sung H., Shah A. i dr. Učinak direktnog inhibitora renina aliskirena na preuređivanje lijeve komore nakon infarkta miokarda sa sistolnom disfunkcijom // Eur. Heart J.

2011. - knj. 32. - P. 1227-1234.

41. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. Smanjenje krvnog pritiska i kardiovaskularna prevencija: ažuriranje uključujući ispitivanja sekundarne prevencije 2003-2004 // Hypertens. Res. - 2005. -Vol. 28. - P. 385-407.

42. Stanton A. Terapeutski potencijal inhibicije renina u upravljanju kardiovaskularnim poremećajima // Am. J. Cardiovasc. Droge. - 2003. - sv. 3. - P. 389-394.

43. Stephan D., Grima M., Welsch M. i dr. Prekid produženog liječenja ramiprilom kod hipertenzivnih bolesnika: učinci na sistem reninangiotenzina // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1996.

Vol. 10, No. 5. - str. 474-483.

44. Suzuki H., Okada K., Abe M. i dr. Aliskiren smanjuje kućni krvni pritisak i albuminuriju kod pacijenata sa hipertenzivnom nefrosklerozom // Clin. Exp. Nephrol. - 2013. - knj. 17, broj 3.-

45. Spence J.D. Fiziološko prilagođavanje liječenja rezistentne hipertenzije // Current Cardiology Reviews. - 2010. - knj. 6. -P. 119-123.

46. \u200b\u200bTang S. C., Lin M., Tam S. et al. Aliskiren u kombinaciji s losartanom u imunoglobulinu A nefropatija: pilot-studija otvorene etikete // Nephrol. Birajte. Transplantacija. - 2012. - knj. 27, No. 2. - P. 613618.

47. Touyz R.M. Kombinirani antihipertenzivni tretman s aliskirenom i blokatorima sistema Renin-Angiotenzin-osiguranje, ali s notom opreza // Can. J. Cardiol. - 2013.

Vol. 29, No. 5. - P. 521-523.

48. Turnbull F. Učinak različitih režima snižavanja krvnog pritiska na glavne kardiovaskularne događaje: rezultati prospektivno dizajniranih pregleda randomiziranih ispitivanja // Lancet. - 2003. -Vol. 362. - P. 1527-1535.

49. Uresin Y., Taylor A., \u200b\u200bKilo C. et al. Učinkovitost i sigurnost direktnog inhibitora renina aliskirena i ramiprila samostalno ili u kombinaciji kod pacijenata sa dijabetesom i hipertenzijom // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - knj. 8. - P. 190-198.

50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. i dr. Inhibicija renina aliskirenom pruža aditivnu antihipertenzivnu efikasnost kada se koristi u kombinaciji sa hidroklorotiazidom // J. Hypertens. -2007. - Vol. 25. - P. 217-226.

51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. i sur. Farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost oralnog inhibitora renina aliskirena kod pacijenata s oštećenjem jetre // Clin. Pharmacol. - 2007. - knj. 47, No. 2. - P. 192-200.

52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. i dr. Nedostatak farmakokinetičkih interakcija aliskirena, novog direktnog inhibitora renina za liječenje hipertenzije, s antihipertenzivima amlodipinom, valsartanom, hidrokloro-tiazidom (HCTZ) i ramiprilom u zdravih dobrovoljaca // Int. J. Clin. Pract.

2006. - Vol. 60. - P. 1343-1356.

53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotenzin II i endoteli: različiti signali i učinci // Hipertenzija. - 2005.

Vol. 45. - P. 163-169.

54. Weir M.R. Prilike za smanjenje kardiovaskularnog rizika blokatorima receptora za angiotenzin II // Current Hypertensions Reports. - 2002. - sv. 4. - P. 333-335.

55. Weir M., Bush C., Zhang J. i dr. Antihipertenzivna efikasnost i sigurnost oralnog inhibitora renina aliskirena kod pacijenata sa hipertenzijom: objedinjena analiza // Eur. Heart J. - 2006. -Vol. 27, sažetak suppl. - str. 299.

56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. i dr. Uporedni efekat direktne inhibicije renina i AT1R blokade na povredu barijere glomerularne filtracije kod transgenih štakora Ren2 // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2010. - knj. 298. - P. 655-661.

57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. i dr. Sigurnost i podnošljivost direktnog inhibitora renina aliskirena u kombinaciji sa blokatorima angiotenzinskih receptora i tiazidnim diureticima: objedinjena analiza kliničkog iskustva 12.942 pacijenta // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2010. - knj. 12, No. 10. - P. 765775.

58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. i dr. Retrospektivna studija aliskirena i losartana kod nedijabetične kronične bolesti bubrega // World Journal of Nefrology. - 2013. - knj. 2, No. 4. - P. 129135.

59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. i dr. Terapija dodatkom Aliskiren efikasno smanjuje proteinuriju kod hroničnih bolesti bubrega: otvoreno prospektivno ispitivanje [elektronski izvor] // Časopis sistema Renin-Angiotensin-Aldosteron. - 2012. -doi: 10.1177 / 1470320312467560; PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. i dr. Učinkovitost direktnog inhibitora renina, aliskirena, kod pacijenata sa rezistentnom hipertenzijom // Int. Heart J. - 2013. - sv. 54, No. 2. - str. 88-92.

Primljeno 03/12/2014

Kolpakova Alla Fedorovna, doktor nauka dušo. Nauk, profesor, vodeći istraživač, Laboratorij za biologiju

informatika FGBU "Dizajn i tehnološki institut za računarsku tehnologiju" SB RAS. Adresa: 630090, Novosibirsk, ul. akad. Rzhanova, 6. E-mail: [email zaštićen]

UDK 616.24-008.331.1-085

ANTAGONISTI RECEPTORA ENDOTELINA U LIJEČENJU PLUĆNE ARTERIJSKE HIPERTENZIJE (PREGLED LITERATURE)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

1FGBU Novosibirsk istraživački institut za patologiju cirkulacije krvi nazvan po akademiku E. N. Meshalkinu, Ministarstvo zdravlja Rusije 2Država Novosibirsk Regionalna klinička bolnica E-pošta: [email zaštićen]

ANTAGONIST RECEPTORA ENDOTELINA U LIJEČENJU PLUĆNE ARTERIJSKE HIPERTENZIJE (PREGLED LITERATURE)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

savezna državna institucija "Novosibirsk istraživački institut za patologiju cirkulacije n.a. acac1. E.N. Meshalkin" Ministarstva zdravlja Ruske Federacije Novosibirska državna regionalna bolnica

Analitički članak pruža pregled literature o upotrebi antagonista receptora endotelina u liječenju plućne arterijske hipertenzije (PAH). Razgovara se o glavnim lijekovima koji se široko koriste u praksi: bosentan (traklir) i ambrisentan. Trenutno su oba lijeka ove grupe registrirana u Rusiji. Članak predstavlja glavne kliničke studije o primjeni antagonista receptora endotelina.

Ključne riječi: plućna arterijska hipertenzija, bosentan (traklir), ambrisentan.

Ovaj analitički članak daje pregled literature za upotrebu antagonista receptora endotelina u liječenju plućne arterijske hipertenzije. Autori raspravljaju o upotrebi dva glavna lijeka koja se široko koriste u kliničkoj praksi: bosentana (Tracleer) i ambrisentana. Oba ova lijeka registrirana su u Ruskoj Federaciji. U članku su predstavljeni nalazi glavnih kliničkih ispitivanja antagonista receptora endotelina. Ključne riječi: plućna arterijska hipertenzija, bosentan (Tracleer), ambrisentan.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH) je bolest koju karakteriziraju vaskularna opstrukcija i različiti stupnjevi vazokonstrikcije, što dovodi do povećanog plućnog vaskularnog otpora i zatajenja desne komore srca (RVF). Bez liječenja, PAH u konačnici dovodi do RVF i smrti. Medijan stope preživljavanja kod neliječenih pacijenata je 2,8 godina. Epidemiološki podaci variraju, ali prevalencija u Evropi procjenjuje se na 15 slučajeva na milion.

Patofiziološki mehanizmi u osnovi razvoja PAH uključuju plućnu vaskularnu disfunkciju, što dovodi do neravnoteže vazoaktivnih supstanci i faktora proliferacije, što dovodi do razvoja vaskularnog preoblikovanja i plućne vazokonstrikcije. Endotelin (ET) se smatra važnim posrednikom u razvoju PAH. Utvrđeno je da se u PAH nivo ET-1 povećava, što doprinosi napredovanju bolesti. Otkrivena značajna korelacija

između nivoa serumskog nivoa endotelina 1 i težine bolesti, mjerenog nivoom plućno-vaskularnog otpora (PVR), srednjim pritiskom u plućnoj arteriji (PAP) i pritiskom desne pretkomore. Detaljne preporuke za liječenje PAH zasnovane na dokazima su prethodno objavljene.

Postoje dva farmakološka pristupa u liječenju bolesti: upotreba lijekova iz grupe suportivne ili simptomatske terapije (usmjerene na smanjenje stepena vazokonstrikcije, dispneje i tromboembolijskih komplikacija) i upotreba lijekova koji utječu na patofiziološke mehanizme razvoja bolesti. Antagonisti ET-1 receptora su lijekovi koji mogu ograničiti i vazokonstriktorni i proliferativni učinak endotelina, i na taj način poboljšati klinički tok bolesti.

Tracleer (bosentan) je prvi i trenutno